A observação de que aterosclerótica placas tendem a ocorrer perto de bifurcações arteriais e curvas levou para a noção amplamente aceita de que hemodinâmica forças desempenham um papel importante no desenvolvimento e progressão da aterosclerose.1 Uma vez que estas forças são determinadas principalmente pela geometria do recipiente, tem sido sugerido que certos indivíduos podem estar em maior risco de desenvolver aterosclerose em virtude da sua geometria vascular particular.Um estudo inicial mostrou pouca diferença entre os diâmetros dos ramos e ângulos medidos a partir de angiogramas planares de artérias carótidas normais e doentes;3 no entanto, estudos subsequentes de uma variedade de vasos ramificantes, incluindo a bifurcação carótida, deram apoio qualificado a esta hipótese de risco geométrico.4-9

Central para a noção de risco geométrico para aterosclerose é a suposição de que a geometria do navio varia suficientemente amplamente em toda a população. Uma análise recente de angiogramas de quase 3000 doentes no ensaio cirúrgico da carótida Europeia (ECST) mostrou de forma convincente que houve grandes variações interindividuais no diâmetro e na área da bifurcação da carótida.10 no entanto, apesar de tentar minimizar os efeitos secundários da doença na geometria excluindo vasos com estenose ≥30%, os autores admitiram que as primeiras alterações ateromatosas não detectáveis em angiogramas convencionais poderiam ter levado a uma sobrestimação da variação anatômica. Que este pode ter sido o caso é sugerido pela experiência clínica de rotina que as artérias carótidas dilatadas e tortuosas são mais frequentes em indivíduos mais velhos versus jovens. Assim, em direção ao nosso objetivo de elucidar a relação entre hemodinâmica vascular e aterosclerose, definimos testar quantitativamente a hipótese de que as bifurcações carótidas de jovens adultos, de fato, apresentam menor variabilidade interindividual do que as de indivíduos mais velhos.

métodos

o grupo jovem consistia em 25 voluntários aparentemente saudáveis (24±4 anos; intervalo de 19 a 38 anos; 14 m:11 F). Um grupo de controlo de 25 indivíduos mais velhos (63±10 anos; intervalo, 42 a 75 anos; 12 M:F) foi recrutado de entre os doentes assintomáticos que estavam a ser seguidos na prevenção do acidente vascular cerebral e no centro de Investigação da aterosclerose (Londres). Os critérios de inclusão foram ≤30% de estenose bilateralmente com base no exame ultra-som anterior duplex e sem contra-indicações para IRM. A Comissão de exame ético da nossa universidade aprovou o protocolo experimental, e todos os sujeitos deram consentimento informado.as características demográficas basais do grupo mais antigo foram as seguintes:: 14 (56%) eram hipertensos, 4 (16%) tinham diabetes mellitus, 1 (4%) foi fumante atual, 5 (20%) foram exsmokers, IMC foi de 27,6±2,8 kg/m2, colesterol total foi de 5,44±1.17 mmol/L, triglicérides foram 1.97±1.81 mmol/L, e o total da placa area11 foi 0.881±0.611 cm2. Não foram recolhidos dados demográficos para o grupo jovem.a imagiologia e reconstrução do lúmen (MRI) foi realizada num scanner de 1, 5-T Signa (GE Medical Systems) usando bobinas de matriz de fases bilaterais. Após a localização, ambas as bifurcações da carótida foram fotografadas simultaneamente com um protocolo de IRM de sangue negro, que adquiriu, em média, 28×2-mm de espessura, transversa, contígua, fatias com resolução nominal no plano de 0,313 mm. Os parâmetros de varredura incluíam eco de spin rápido 2D, Bandas de saturação superiores e inferiores de 8 cm de espessura, campo de Visão 160×160 mm2, matriz de aquisição 512×384, tempo de repetição 2R-R, tempo de eco de 15 ms e comprimento do trem de 4 Eco. O tempo Total de aquisição, incluindo a digitalização inicial, era tipicamente de 15 minutos por sujeito.os limites do lúmen para as artérias carótida esquerda e direita comum, interna e externa (CCA, ICA e ECA, respectivamente) foram extraídos de cada uma das imagens de sangue preto usando uma técnica semiautomática.12 ramos distais do TCE foram excluídos devido ao seu pequeno tamanho. A pilha resultante de contornos foi automaticamente convertida em um volume de imagem binária, dentro do qual um contorno dinâmico discreto 3D foi inflacionado para definir a geometria do lúmen 3D. Outros detalhes adicionais da imagiologia e reconstrução digital da bifurcação carótida são fornecidos em outros lugares.14

caracterização geométrica

uma vez reconstruída digitalmente, cada geometria de lumen 3D foi submetida a uma caracterização geométrica nova e totalmente automatizada. Em estudos anteriores, dimensões e rácios dos vasos foram medidos em uma variedade de locais, tipicamente definidos em termos de alguma distância nominal de um marco identificado pelo usuário, como o apex bifurcação e muitas vezes variando em definição de estudo para estudo. No presente estudo, buscamos fazer medições baseadas em critérios mais rigorosos e objetivos, tanto para minimizar o viés do operador quanto para incentivar a padronização de definições geométricas para futuros estudos.como ilustrado na figura 1A, as linhas centrais foram geradas pela primeira vez a partir da CCA para cada um dos ramos ICA e ECA. De acordo com sua definição, cada linha central abriga os centros de esferas de raio máximo inscritos na nave. (In practice, the diameter of a maximally inscribed sphere approximates the minimum diameter of the vessel. Estes traços centrais e seus raios de esfera associados foram então usados para identificar a origem e o plano nominal da bifurcação e para dividir a embarcação em seus três ramos constituintes.15 caracterização geométrica, em seguida, procedeu com respeito a este sistema de coordenadas específico da embarcação.

para definir parâmetros geométricos objectivos para bifurcações com diferentes formas e tamanhos, definimos pela primeira vez uma métrica de distância ao longo das linhas centrais com base nas esferas máximas inscritas. Como ilustrado na Figura 1B, a partir de cada uma central de origem (ou seja, CCA0, ICA0, e ECA0) e afastando-se da bifurcação, o centro do máximo de inscritos esfera tangente ao respectivo ponto foi identificado (ou seja, CCA1, ICA1, e ECA1). A repetição deste processo produziu uma série de pontos espaçados de um raio de esfera, proporcionando assim um analógico robusto e objetivo à prática comum de identificar a localização dos vasos com base em um número integral de diâmetros nominais dos vasos ou raios.

para calcular os ângulos mútuos dos ramos que saem da bifurcação, as orientações do ramo foram definidas pela primeira vez como os vetores que se estendem desde as origens do ramo (CCA0, ICA0, e ECA0) até um raio de esfera distal de ponto 1 (CCA1, ICA1, e ECA1, respectivamente). Como ilustrado na figura 1C, o ângulo de bifurcação foi então definido simplesmente como o ângulo entre as projeções dos vetores ICA e ECA no plano de bifurcação. Da mesma forma, o ângulo ICA foi definido como o ângulo entre as projeções dos vetores CCA e ICA no plano de bifurcação, enquanto a planaridade ICA foi definida como o ângulo entre os componentes fora do plano dos vetores CCA e ICA (figura 1D).

a tortuosidade do navio foi calculada como L / D-1, onde, como ilustrado para a ICA na figura 1A, L é o comprimento da linha central desde a origem até o fim do ramo, e D é a distância euclidiana entre esses 2 pontos. A tortuosidade pode, portanto, ser considerada como o aumento fraccional no comprimento do vaso tortuoso em relação a um caminho perfeitamente recto. Assim, uma tortuosidade de 0.0 corresponde a uma embarcação perfeitamente reta, enquanto uma tortuosidade de, digamos, 0.2 identifica uma embarcação 20% maior do que a distância mais curta entre 2 pontos.

para facilitar a comparação com os dados relativos ao diâmetro e à razão de área de Schulz e Rothwell,foram identificadas 10 áreas transversais e diâmetro o mais longe possível da bifurcação. Devido à redução da cobertura axial disponível a partir do nosso protocolo de ressonância magnética particular, nem sempre foi possível medir estes em locais consistentes com esse estudo, ou seja, onde as paredes do vaso são paralelas. Em vez disso, nós simplesmente definimos distâncias consistentes, em termos da nossa métrica de distância baseada em raio de esfera, onde as áreas transversais foram computadas. Como ilustrado na figura 1B, estes foram colocados nos pontos CCA3, ICA5 e ECA1. (Estes locais foram escolhidos para serem coerentes com os utilizados por Goubergrits et al.16,17 nos seus estudos de bifurcação carótida. As áreas transversais foram definidas pela interseção de cada superfície de ramificação com planos normais para linhas centrais nesses respectivos pontos. A razão da área de bifurcação foi calculada como a soma das áreas ICA e ECA, dividida pela área CCA. As razões de diâmetro ICA/CCA, ECA/CCA e ECA / ICA foram calculadas como a raiz quadrada das respectivas razões de área, equivalente a assumir que as secções transversais (tipicamente não-circulares) do vaso eram círculos de área equivalente.

o efeito combinado da variabilidade do scan-to-scan e do operador na precisão das reconstruções digitais do lúmen foi avaliado previamente por imagiologia repetida e análise de 3 indivíduos idosos cada um fotografado 3 vezes por semana em intervalos semanais.18 a reprodutibilidade dos parâmetros geométricos foi igualmente avaliada aqui utilizando as reconstruções digitais desse estudo.

análise estatística

para cada parâmetro geométrico, os grupos foram comparados por uma ANOVA aninhada de duas vias. Foram identificados dois factores como potenciais fontes de variação interindividual dos dados, nomeadamente o grupo etário (jovem versus idoso) e o sexo, pelo que foi incluída a interacção entre estes. A nidificação foi introduzida para explicar o facto de cada indivíduo ter contribuído com 2 navios para os dados. Como algumas das variáveis geométricas dependentes (ângulo de bifurcação, tortuosidade CCA e tortuosidade ICA) apresentaram diferentes SDs entre grupos etários (razão >4), uma transformação inversa foi aplicada para corrigir suas variações desiguais antes da análise. Foi efectuada uma comparação sistemática das variações dos dois grupos etários através de testes F, para os quais os navios foram agrupados no mesmo grupo etário, independentemente do sexo. Dentro do grupo mais antigo, o efeito dos dados demográficos de base em cada parâmetro geométrico foi igualmente testado usando ANOVA aninhada. Todas as análises estatísticas foram realizadas usando a linguagem de código aberto R e o ambiente para computação estatística (versão 1.9). A significância foi assumida a um nível de P= 0, 05 / 9=0, 0056, refletindo o valor usual corrigido, de acordo com o procedimento de Bonferroni, pelo número de parâmetros geométricos testados.

resultados

o conjunto completo de geometrias de bifurcação da carótida reconstruída para os Grupos Jovens e mais velhos é apresentado nas Figuras 2 e 3, respectivamente. A bifurcação da carótida jovem é claramente vista como exibindo muito menos variação geométrica em comparação com os indivíduos mais antigos, e isso é corroborado pelas estatísticas descritivas para os parâmetros geométricos resumidos na Tabela 1. Em particular, os testes-F revelaram que as variações interindividuais das geometrias de bifurcação da carótida jovem eram significativamente inferiores às do grupo mais antigo. ANOVA revelou que o grupo etário (ou seja, jovem versus mais velho) teve um efeito significativo no ângulo de bifurcação, ângulo ICA, e tortuosidade CCA. No grupo mais antigo, não houve efeitos significativos da demografia inicial nos parâmetros geométricos usando o valor p corrigido por Bonferroni de 0, 0056; no entanto, houve um efeito quase significativo da área total da placa na relação de diâmetro ICA:CCA (P=0, 0095) e na área de bifurcação relacionada (P=0, 0058).

variações interindividuais observadas para o grupo mais antigo e próximas ou inferiores às do grupo jovem.

Discussão

o Nosso estudo confirma que há, de fato, grandes variações geométricas na bifurcação carotídea geometrias de idosos com pouca ou nenhuma doença carotídea; no entanto, mais jovem vasos apresentam significativamente menos geométrica variabilidade. Isto suporta quantitativamente evidências anedóticas indicando a homogeneidade relativa da geometria do recipiente em indivíduos jovens versus indivíduos mais velhos. Sugere também que os dados do estudo ECST podem, de facto, ter sido confundidos pelos efeitos secundários da aterosclerose. A recente descoberta de uma associação entre o espessamento intimal e ICA ângulo de origin9 também podem ter sido confundidos com os efeitos da aterosclerose, porque o nosso estudo com o companheiro de bifurcação carotídea antropometria mostrou que a orientação da bifurcação carotídea em relação ao plano sagital do corpo (uma quantidade relacionada a ICA ângulo de origem) foi significativamente menos variável no jovem versus a mais velha do grupo.19

potenciais deficiências

apesar de terem sido observadas fortes diferenças significativas entre os 2 grupos, permanece que a nossa dimensão da amostra foi quase 2 ordens de magnitude menor do que a utilizada para caracterizar a variabilidade geométrica no estudo ECST. No entanto, os testes-F não revelaram diferença significativa entre a nossa SDs e as derivadas do estudo ECST, exceto para o caso da razão de área (P<0.0001). Os testes t não emparelhados revelaram que a nossa média de diâmetro e área foram significativamente superiores (P<0.0001); no entanto, isto pode ser atribuído à cobertura axial relativamente limitada do nosso protocolo de ressonância magnética de sangue negro. Para demonstrar isso, calculámos diâmetro e área proporções a partir de um levantamento detalhado da bifurcação carotídea diameters20 e descobriu que as relações derivadas a partir proximal sites que corresponde aproximadamente a nossa, foram igualmente mais elevados do que aqueles derivados de distal sites com mais de perto correspondentes às definidas para o ECST estudo: 0.78 versus 0.71 (ICA/CCA); 0.75 versus 0.53 (ECA/CCA); 0.97 versus 0.75 (ECA/ICA); e 1.17 vs 0,77 (proporção de área).este efeito da escolha do local de medição pode também ser visto na comparação mais ampla dos nossos dados com os do estudo ECST e das medições pós-morte de Goubergrits et al.16,17 apresentados na Figura 4: nossas medições foram feitas deliberadamente em locais comparáveis aos utilizados nos últimos estudos, e pode-se ver que suas proporções de diâmetro e área são comparáveis às do nosso grupo mais antigo. Os testes F também não revelaram diferenças significativas entre as variações interindividuais dentro destes dois grupos, enquanto os testes t não emparelhados revelaram diferenças significativas apenas entre os meios da relação de diâmetro Ace:ICA (P=0, 0015). Portanto, concluímos que nossos dados, apesar de serem retirados de uma amostra relativamente pequena, são representativos de uma população mais ampla. Por outro lado, notamos que esses pequenos tamanhos de amostra seriam inadequados para elucidar as relações entre a geometria do navio e a demografia de base, o que explica porque não conseguimos confirmar um efeito significativo do sex21 e da placa burden9 na geometria do navio no nosso grupo mais antigo.

Implicações para o Geométricas Hipótese de Risco

O inevitável implicação de nossas conclusões é que a variação interindividual na geometria da bifurcação carotídea aumenta com o envelhecimento e/ou doença. Embora seja difícil separar estes 2 factores, fazemos notar que os dados do ECST estudo mostrou níveis semelhantes de variação em pacientes com <30% de estenose e pacientes sem doença evidente na angiografia. A partir disso, inferimos que a variabilidade geométrica não necessariamente aumenta com a progressão da doença leve, pois caso contrário, esperaríamos que estes grupos tivessem diferentes níveis de variação interindividual. Mudanças na geometria da bifurcação carótida são, portanto, mais propensas a refletir a influência da doença precoce, angiograficamente silenciosa ou, simplesmente, o processo de envelhecimento vascular. Os nossos dados não distinguem entre estas possibilidades, embora o efeito quase significativo da área total da placa na ICA:diâmetro CCA e rácios da área de bifurcação indiquem que o primeiro pode ser o caso. Além disso, notamos que o único estudo longitudinal de risco geométrico de aterosclerose concluiu que, para a artéria femoral, mudanças na tortuosidade dos vasos precedidos (angiograficamente definidos) de desenvolvimento de aterosclerose.22 no mínimo, estas observações sugerem que a geometria da bifurcação carótida na juventude não antecipa necessariamente o seu estado futuro.alternativamente, é possível que as modestas diferenças interindividuais nas geometrias de bifurcação da carótida de jovens adultos possam ainda dar origem a um risco geométrico para a aterosclerose. Isto porque, para todo o foco na geometria, são as forças hemodinâmicas locais induzidas pela geometria que fornecem a ligação mecanicista subjacente à hipótese do risco geométrico. A sensibilidade das forças hemodinâmicas locais à geometria é bem apreciada em um sentido qualitativo, mas não suficientemente bem compreendida quantitativamente para saber o que variações interindividuais “grandes” ou “modestas” em Geometria significam em termos de variações interindividuais nos parâmetros hemodinâmicos relevantes para aterosclerose. (Isto está prestes a mudar devido aos recentes desenvolvimentos na área da dinâmica dos fluidos computacionais.23) ainda assim, os nossos dados de reprodutibilidade indicam que a variabilidade inerente à caracterização não invasiva da geometria da bifurcação carótida por ressonância magnética é aproximadamente da mesma ordem que a variabilidade interindividual no grupo jovem. Embora este não confirma que os níveis de interindividual as variações observadas no presente estudo—e, especialmente, as diferenças significativas entre interindividual variações dentro de 2 grupos—são reais e não meramente um reflexo dos inerente a medição da variabilidade, sugerem um limite inferior, &30 anos de idade, na idade em que os geométricas risco pode ser detectado praticamente.

resumo

os nossos resultados demonstram claramente que as variações interindividuais na geometria da bifurcação carótida aumentam significativamente com o envelhecimento ou progressão precoce da doença aterosclerótica. No entanto, eles não provam ou refutam a ideia de que a geometria de um indivíduo pode prever o desenvolvimento e progressão da aterosclerose. Em vez disso, apontam para uma inter-relação mais complexa entre geometria vascular, hemodinâmica local, envelhecimento vascular e aterosclerose, cuja elucidação quase certamente exigirá estudos prospectivos.

temos mostrado aqui como a combinação de imagem não invasivos e processamento de imagem 3D pode ser usada para caracterizar a geometria do recipiente de forma objetiva e reprodutível; e, assim, com o aumento do uso de MR angiografia, tais estudos prospectivos devem ser possível, em especial no de 30 a 60 anos de idade quando geométricas aparecem variações para evoluir. Com isso em mente, colocamos nossas ferramentas de caracterização geométrica no domain24 público com a esperança de incentivar a padronização de definições geométricas, um passo que acreditamos que será crucial para futuros estudos de grande escala e meta-análises destinadas a identificar fatores locais preditivos do envelhecimento vascular bem sucedido.

notas