EPA’s first carcinogen risk assessment guidelines , published in 1986, were the product of nearly two decades of experience and scientific consensus building. Desde então, a EPA adquiriu uma experiência considerável na aplicação de abordagens de avaliação do risco de cancro. Paralelamente, a Ciência da avaliação dos riscos e dos ensaios toxicológicos continuou a evoluir e a EPA teve de abordar situações que não foram explicitamente discutidas nas orientações de 1986, por exemplo, a avaliação dos riscos para as crianças. A atualização das diretrizes de avaliação de riscos cancerígenos da EPA em 2005 consolidou a experiência da Agência, fornecendo orientações mais abrangentes e transparentes sobre temas não totalmente desenvolvidos nas diretrizes originais, e proporcionando flexibilidade para acomodar os avanços esperados na ciência.durante o período compreendido entre 1996 e 2005, a EPA aplicou os princípios e procedimentos do projecto de orientações revistas numa base casuística para novas identificações de perigos e avaliações da dose-resposta utilizando projectos de orientações intercalares que representaram a evolução dos métodos de avaliação de riscos e não uma mudança drástica na metodologia. Desde 2005, a EPA tem aplicado as novas diretrizes de 2005 que refletem a experiência acumulada da EPA e avanços em nossos conhecimentos sobre Avaliação do câncer. Por outro lado, continuam a ser válidas as avaliações de muitas substâncias preparadas ao abrigo das orientações de 1986. Por conseguinte, as avaliações da dose-resposta dos agentes cancerígenos reflectem uma mistura da aplicação das directrizes de 1986 e das directrizes mais recentes.identificação de perigo para efeitos carcinogénicos. As orientações da EPA reconhecem três grandes categorias de dados: (1) Dados humanos (principalmente epidemiológicos); (2) resultados de bioensaios experimentais a longo prazo em animais; e (3) dados de apoio, incluindo uma variedade de testes de curto prazo para a genotoxicidade e outras propriedades relevantes, estudos farmacocinéticos e metabólicos e relações estrutura-actividade. Na identificação de perigos de agentes cancerígenos de acordo com as Diretrizes, dados humanos, dados animais e evidências de apoio são combinados para caracterizar o peso-de-evidência (WOE) sobre o potencial do agente como um carcinógeno humano. As diretrizes atuais, finalizadas em 2005, recomendam expressar infortúnio por afirmações narrativas ao invés de apenas Categorias hierárquicas, e expressá-las separadamente para as vias oral e inalatória. As categorias gerais reconhecidas pelas orientações de 2005 são: :
- Cancerígeno para os seres Humanos
- Provavelmente Cancerígeno para os seres Humanos
- Evidência Sugestiva de Potencial Cancerígeno
- Inadequação de Informações para Avaliar o Potencial Cancerígeno
- Provavelmente Não Cancerígeno para os seres Humanos
Em 1986, diretrizes, essa AI foi resumida como a colocação de um dos vários hierárquica categorias :
Grupo A – Cancerígeno para os seres Humanos: Agentes humanos adequados de dados para demonstrar a associação causal do agente humano do câncer (normalmente dados epidemiológicos).Grupo B-provavelmente carcinogénico para o Ser Humano: Agentes com provas suficientes (isto é, indicativas de uma relação causal) a partir de dados de bioensaio animal, mas com provas humanas limitadas (isto é, indicativas de uma possível relação causal, mas não exclusivas de explicações alternativas; grupo B1), ou com poucos ou nenhuns dados Humanos (Grupo B2).Grupo C-possivelmente carcinogénico para o ser humano: agentes com evidência animal limitada e poucos ou nenhuns dados humanos.
Grupo D – Não classificável como carcinogenicidade humana: agentes sem dados adequados para sustentar ou refutar a carcinogenicidade humana.
o Grupo de E – Evidências da Não-cancerígenos para os seres Humanos: os Agentes que mostram nenhuma evidência de carcinogenicidade em, pelo menos, dois ensaios adequados com animais de diferentes espécies ou em ambas adequada epidemiológicas e estudos com animais.o quadro 1 (PDF) (8pp, 42k) apresenta, para cada HAP avaliado em termos de carcinogenicidade, o rótulo da categoria especificado na avaliação mais recente (que pode ser efectuada através das orientações actuais ou anteriores). Em algum ponto no futuro, a tabela também pode incluir trechos de problemas narrativos. Estas categorias de aflição expressam o nível relativo de certeza de que estes agentes podem causar câncer em seres humanos. As Categorias especificamente não referem níveis relativos de perigo ou grau de conservadorismo aplicados no desenvolvimento de uma avaliação da dose-resposta. Por exemplo, uma substância do Grupo C (possível carcinogéneo para o homem), de acordo com as directrizes de 1986, pode conferir um maior risco de cancro a mais pessoas do que outra substância do Grupo A (conhecido carcinogénico para o homem), mas existe uma maior certeza relativamente ao risco associado a esta última. As classificações de infortúnio da EPA centram-se na quantidade e na qualidade das provas relativas ao facto de uma substância ser ou não cancerígena para o ser humano, e não no nível de risco que uma substância possa apresentar. Avaliação da Dose-resposta para agentes cancerígenos. Desde a publicação das diretrizes originais de câncer da EPA em 1986, novos conhecimentos consideráveis foram desenvolvidos sobre os processos de carcinogênese química e a avaliação do risco de câncer humano. As orientações de 2005 reconhecem modos de Acção lineares e não lineares para os agentes cancerígenos. Ao avaliar a relação dose-resposta de acordo com as orientações, os dados sobre o cancro no intervalo observável são analisados utilizando um modelo comum de dose-resposta, independentemente do modo de Acção. O método de extrapolação para doses mais baixas a partir do ponto de partida pode variar consoante os dados disponíveis indiquem um modo de Acção linear ou não linear.
de acordo com as orientações, a extrapolação linear é apropriada quando a evidência suporta o modo de ação da mutação genética devido à reatividade direta do DNA ou outro modo de ação que se pensa ser linear na região de dose baixa. Um modo de ação linear será também a abordagem quando a evidência disponível não é suficiente para suportar um procedimento de extrapolação não linear, mesmo na ausência de evidência de reatividade do DNA. Devem ser utilizados métodos não lineares, se existirem provas suficientes para suportar um modo de acção não linear.
para carcinogénios lineares, o actual processo de estimativa do risco de cancro da EPA baseia-se na estimativa do risco unitário (URE) para inalação e no declive da potência carcinogénica (CPS) para ingestão. O URE representa o excesso de risco de cancro ao longo da vida que se estima resultar da exposição contínua a um agente ao longo da vida a uma concentração de 1 µg/m3 no ar. A interpretação do URE seria a seguinte: se o URE = 1,5 x 10-6 µg/m3, não mais de 1,5 excesso de tumores são esperados para se desenvolver por 1.000.000 de pessoas se expostos durante todo o dia, todos os dias para uma vida a uma concentração de 1 µg do produto químico por metro cúbico de ar. O CPS é um limite superior, geralmente próximo de um limite de confiança de 95%, sobre o risco aumentado de cancro de uma exposição oral ao longo da vida a um agente. Esta estimativa, geralmente expressa em unidades de proporção (de uma população) afectada por mg/kg/dia, é geralmente reservada para utilização na região de dose baixa da relação dose-resposta, ou seja, para exposições correspondentes a riscos inferiores a 1 em 100. O URE e o CPS são estimativas plausíveis do limite superior do risco (ou seja, o risco real é susceptível de ser inferior, mas pode ser maior). No entanto, uma vez que o URE e o CPS reflectem pressupostos não quantificáveis sobre os efeitos a doses baixas, os seus limites superiores não são verdadeiros limites de confiança estatística. Os UREs tabulados e CPSs foram desenvolvidos pela EPA e pela California EPA, e foram selecionados para uso por um sistema prioritário.
