comparação da prevalência do CD4 e da carga Viral 4 anos após o início da terapêutica(Original). Legenda: fases CD4: 1:- CD4 >< CD4 ≤ 800, 3:- 350 < CD4 ≤ 500;4:- CD4 < 350; carga Viral estados:1:- VL < 50, 2:- 50 ≤ VL < 10 000, 3:- 10 000 ≤ VL < 100 000, 4:- VL ≥ 100 000

Resultados da Fig. 1 acima mostram um aumento no número de doentes que tiveram a sua carga viral suprimida/indetectável nos primeiros 6 meses de tratamento. As variáveis plotadas são mostradas na parte inferior de cada grafo. A partir de 6 meses, o número de indivíduos com carga viral suprimida começou a diminuir. Isto pode ser causado por perda de supressão viral ou mortes. O número de doentes com contagem de células CD4 acima de 800 (estado CD4 = 1) aumentou lentamente com o tempo. Em 2014, Maartens e outros também indicam que dentro de 3 meses de arte, a carga viral plasmática diminui para concentrações abaixo do limite inferior de detecção de testes comerciais disponíveis na maioria das pessoas . O limite inferior para este estudo específico é de 50 cópias / mL.

no início do tratamento, a maioria dos doentes tinha um estado de carga viral igual a 3, o que está associado a uma contagem de carga viral entre 10.000 e 100. 000 cópias / mL. Após 6 meses de tratamento, o número de doentes nesta categoria diminuiu de 133 para 13 e continuou a diminuir ao longo de todo o período. O número mais elevado de doentes foi na categoria 4 da contagem de células CD4, que é definida por uma contagem de células CD4 inferior a 350 células/mm3. O número de doentes neste estado continuou a diminuir ao longo de todo o período, mas a uma taxa mais lenta do que a dos níveis de contagem de carga viral.nesta subsecção, analisamos os efeitos dos níveis de contagem de células CD4 nas intensidades de transição definidas pela equação:

onde aij(VL) é a transição de intensidade de matriz para i = 1, … , 5 estados transitórios definido por níveis de carga viral no plasma, células e j = 1, … , 6, ßij é log-linear do efeito do número de células CD4 nível sobre a transição de intensidade de aij(VL) e k = 1, … , 4 define os diferentes níveis do número de células CD4. Para este modelo, a transição de i para j, onde i > j é definido como a carga viral, contagem de supressão e se i < j, é definido como viral rebote. Os valores de k definem a imunologia do doente de tal forma que grandes valores de k estão associados à deterioração imunitária e valores menores de k estão associados à recuperação imunitária. \ ({\alpha}_{ij}^0\) é a intensidade inicial de transição de i para J. Os resultados das transições são mostrados na Tabela 2 abaixo.

os Resultados da Tabela 2 acima mostram que as taxas de supressão viral são mais elevadas do que as taxas de rebote viral para pacientes HIV+ de pacientes em estado 3 (carga viral variando de 10.000 a abaixo de 100.000 cópias/mL)estado 4 (carga viral nível variando de 100.000 para abaixo de 500.000 cópias/mL) e 5 (carga viral acima de 500.000 cópias/mL). Se um doente se encontra num nível de carga viral suprimido para o estado 2 (de 50 a menos de 10.000 cópias/mL), as taxas de rebound viral para o estado 3 são superiores às taxas de supressão adicional da carga viral para o estado 1.

para a exacerbação viral do estado 1 (carga viral não detectável) para o estado 2, o efeito log-linear do nível da contagem de CD4 é positivo. Isto indica que a recuperação viral do nível indetectável aumenta à medida que o sistema imunitário se deteriora. O aumento das intensidades de transição de 0,2685 A k = 1 para 0,5595 a k = 4 Confirma o aumento da carga viral à medida que o sistema imunitário se deteriora. Embora os efeitos log-lineares dos níveis de contagem de células CD4 sobre a exacerbação viral e a supressão viral do estado 2 sejam ambos positivos, o efeito sobre a exacerbação viral é maior, o que também aumenta à medida que o sistema imunitário se deteriora. Isto significa que um doente pode atingir uma carga viral suprimida, mas o sistema imunitário ainda está comprometido (a contagem de células CD4 ainda é baixa).quando o nível de carga viral é igual ou superior a 3 (carga viral de 10.000 cópias/mL ou superior), as taxas de mortalidade diminuem com a deterioração imunitária. As taxas de mortalidade aumentam com a deterioração imunitária dos níveis de contagem de carga viral, sendo inferiores a 10.000 cópias/mL. Isto significa que, durante as fases iniciais da captação do tratamento, quando os níveis de carga viral são elevados e os níveis de contagem de CD4 ainda são baixos, há baixas taxas de mortalidade por transições. As mortes são causadas principalmente por rebotes virais devido a um sistema imunológico comprometido.efeitos dos níveis de carga viral nas intensidades de transição da contagem de células CD4 nesta subsecção analisamos os efeitos dos níveis de carga viral nas intensidades de transição definidas pela contagem de células CD4, tal como definidas pela equação:

onde aij(CD4) é a transição de intensidade de matriz para i = 1, … , 4 estados transitórios definido pelo número de células CD4 níveis e j = 1, … , 5, ßij é log-linear do efeito de carga viral e contagem de nível sobre a transição de intensidade de aij(CD4) e k = 1, … , 5 define os diferentes níveis de carga viral. Para este modelo de transição em que i > j é definido como recuperação imunitária e se i < j, é definido como deterioração imunitária. Os valores de k definem a virologia do paciente de tal forma que grandes valores de k estão associados com alto nível de carga viral e valores menores de k estão associados com a carga viral suprimida. Os resultados são apresentados na Tabela 3 abaixo.

Os resultados da Tabela 3 mostram que as taxas de deterioração imunitária são mais baixas do que as taxas de recuperação imune quando um paciente do número de células CD4 é de 500 células/mm3 e abaixo (estado 3 e 4). Quando os níveis da contagem de células CD4 são superiores a 500 células / mm3 (Estados 1 e 2), as taxas de deterioração imunitária são mais elevadas do que as taxas de recuperação imunitária. Esta é uma indicação de que ao atingir os níveis imunológicos seguros, existem certos fatores que comprometem o sistema imunológico. Há necessidade de investigar mais a causa.

O negativo log-linear do efeito dos níveis de carga viral sobre a transição do estado 1 (contagem de CD4 acima de 800) para o estado 2 (contagem de CD4 superior a 500, mas menor ou igual a 800 células/mm3) indica uma redução imune a deterioração do estado 1 para o estado 2 como os níveis de carga viral no plasma aumentam. As taxas de mortalidade de todos os Estados aumentam à medida que os níveis de carga viral aumentam. As transições mais elevadas para a morte são registadas em doentes com níveis de carga viral superiores a 500 000 cópias/mL (estado 5).

Efeitos de covariáveis no número de células CD4 e carga viral em níveis

Efeitos de covariáveis Idade, Sexo, VL linha de base (VLBL), CD4 basal (CD4BL), Não-adesão ao tratamento (NA) em HIV/AIDS progressão definida pelo tempo-dependente variáveis CD4 níveis ou níveis de carga viral é avaliado nesta seção. Os modelos para os efeitos das covariadas nas intensidades de transição definidas pela contagem de células CD4 e pela carga viral são::

e

, respectivamente. ßij é o efeito log-linear do covariato mencionado nas intensidades de transição de base \ ({q}_{ij}^{(0)} \).os resultados não mostram efeito de género na progressão do VIH com base nos níveis de carga viral. Isto significa que a alteração dos níveis de carga viral é uniforme tanto para homens como para mulheres. No entanto, dada a variável tempo-dependente Contagem de células CD4, os efeitos do sexo é bastante significativo. Assim, na Tabela 4 abaixo, quando a contagem de células CD4 está abaixo de 350 células/mm3, os machos têm menores chances de recuperação imunitária do que as fêmeas. Os efeitos do sexo estão indicados apenas para os níveis de contagem de células CD4. Não são apresentados resultados semelhantes para os níveis de carga viral uma vez que não são significativos.

os Resultados da Tabela 4 mostram que, para os pacientes em estado de doença 2, definido pelo número de células CD4 níveis ou níveis de carga viral, as taxas de progressão da doença para o estado 3 são maiores do que as taxas de recuperação do estado 2 para o estado 1. No entanto, a taxa de exacerbação viral é superior à taxa de deterioração imunitária nos doentes no estado 2.

Os resultados também mostram uma redução da carga viral de supressão do estado 2 para o estado 1 e um aumento rebote viral do estado 2 para o estado 3 para os pacientes que são 45 anos e abaixo em comparação com aqueles pacientes com mais de 45 anos. O oposto é verdadeiro para as alterações no nível de contagem de células CD4. Estes doentes, 45 anos ou menos, apresentam um aumento da recuperação imunitária do estado 2 para o estado 1 e uma redução da supressão imunitária do estado 2 para o estado 3. Embora os pacientes jovens experimentem alguns desafios na supressão da carga viral, eles têm maiores chances de regeneração celular do que seus homólogos mais velhos.

os Pacientes que iniciaram o tratamento com uma carga viral basal acima de 10.000 cópias/mL experimentar um aumento no rebote viral e também um aumento na deterioração imunitária do estado 2 para o estado 3 e a uma redução da supressão viral e imune a recuperação do estado 2 para o estado 1. No entanto, é interessante notar que se a contagem de células CD4 do doente no início do tratamento for de 200 células/mm3 e inferior, há uma supressão da carga viral aumentada do estado 2 para o estado 1 e uma diminuição da recuperação viral do estado 2 para o estado 3. Este facto realça a necessidade de iniciar o tratamento quando a contagem de células CD4 é baixa para reduzir as hipóteses de reacção ao tratamento que estão associadas à captação do tratamento a longo prazo.os doentes com não adesão ao tratamento aumentaram a exacerbação viral do estado 2 para o estado 3 e uma diminuição da supressão viral do estado 2 para o estado 1. A não adesão ao tratamento causa um aumento da deterioração imunitária do estado 2 ao estado 3. Isto também leva a um aumento da taxa de mortalidade de um estado CD4 de 3. Em geral, dado que um doente não é aderente ao tratamento, existem taxas de progressão da doença aumentadas em relação à recuperação.os resultados também mostram que as mortes por carga viral no estado 1 (carga viral não detectável) são mais elevadas nos doentes com idade inferior a 45 anos do que nos seus homólogos mais velhos. No entanto, para os doentes cuja contagem de células CD4 atingiu níveis normais, as transições para a morte são mais baixas em doentes com menos de 45 anos do que os doentes mais velhos. As mortes de doentes com menos de 45 anos são proeminentes dos Estados 2 e 3 da contagem de células CD4 em comparação com os doentes mais velhos. Para estes doentes nos níveis de carga viral 2 e 3, verifica-se o contrário, uma vez que se observam transições mais baixas para a morte a partir deste conjunto de dados, em comparação com os doentes mais velhos. Assim, embora os doentes com VIH / SIDA demorem mais tempo a atingir um nível normal de contagem de células CD4 do que o tempo necessário para atingir uma contagem de carga viral suprimida, uma vez atingida uma contagem normal de células CD4, os riscos de mortalidade são reduzidos.os doentes que inicialmente tinham um valor basal de carga viral superior a 10.000 cópias/mL experimentam transições mais elevadas para a morte em quase todos os estados de carga viral, excepto no estado 4, e a transição mais elevada para a morte é observada no estado 2. Para estes indivíduos com carga viral inicial basal acima de 10. 000 cópias / mL, a mesma tendência também é notável a partir de todos os estados de contagem de células CD4.os doentes com carga viral suprimida que desenvolveram reacção negativa ao tratamento (não aderente ao tratamento) mostram as transições mais elevadas para a morte em comparação com os doentes que não desenvolveram qualquer forma de reacção negativa ao tratamento.

nas parcelas de prevalência da subsecção seguinte para os dois modelos Markov, uma em que a contagem de CD4 é utilizada como marcador da progressão do VIH / SIDA e a outra em que a contagem de carga viral é utilizada como marcador da progressão da doença, são comparadas. O ensaio da relação de probabilidade é igualmente utilizado para avaliar os modelos instalados.

A Avaliação dos modelos instalados

dos modelos instalados é feita comparando a prevalência esperada com a percentagem observada. Em Fig. 2 abaixo, a comparação é baseada na monitorização da contagem de células CD4.

percentagem de prevalência para a covariação na progressão do VIH / SIDA definida pela contagem de células CD4 (Original). Legenda: Estado:1= CD4 > 800, State2 = 500 < CD4 ≤ 800, State3=350 < CD4 ≤ 500; State4= CD4 < 350; State5 = morte

a Figura 2 acima mostram que, no início do tratamento, mais de 90% dos pacientes tinham um número de células CD4 abaixo de 200 células/mm3 (estado 4). À medida que o tempo de tratamento aumenta, a prevalência percentual para os pacientes no estado 4 diminui exponencialmente para perto de 20% após 4 anos de início do tratamento. Para os Estados CD4 1, 2 e 3, a prevalência percentual no início foi próxima de 0% e aumentou exponencialmente para mais de 20% no estado 2 e 3 após 2 anos de tratamento e ligeiramente acima de 10% no estado 1. Em seguida, a prevalência percentual para todos os três estados começou a diminuir, mas a uma taxa lenta. A prevalência da morte aumenta de 0% para aproximadamente 10% nos primeiros 4 anos de consumo de tratamento.

na Fig. 3 abaixo da comparação da prevalência percentual esperada com a prevalência percentual observada é baseada nos níveis de carga viral.

Percentage prevalence plot for the covariate on HIV/AIDS progression defined by Viral load (Original). Legend: state:1 = VL < 50, State2 = 50 ≤ VL < 10 000, State3 = 10 000 ≤ VL < 100 000, State4 = 100 000 ≤ VL < 500 000; State5 = VL≥ 500,000; Estado6 = morte

Figura 3 mostra que, no início do tratamento, mais de 40% dos doentes estavam em estado de carga viral 3. Este estado teve a maior prevalência percentual no início da administração da terapia seguida pelo estado 4, que teve perto de 33%. Perto de 0% dos doentes tinham níveis de carga viral não detectáveis (estado 1), o que aumentou rapidamente para aproximadamente 80% após 1 ano de tratamento. Após 1,5 anos, a prevalência percentual para o estado 1 tornou-se estável com uma ligeira tendência para cima e para baixo. Isto pode ser devido a ressalto viral ou mortes.

O modelo instalado para os estados de carga viral mostra um ajuste perfeito para todos os Estados. O modelo para Estados CD4 mostra um ajuste perfeito apenas para o estado 1 porcentagem de prevalência. Os Estados 2 e 3 sobrestimam a prevalência observada nos primeiros 2 anos de tratamento. O estado 4 subestima o consumo observado nos primeiros 1,5 anos de tratamento. O modelo adaptado para os Estados CD4 apresentado na Fig. 2, subestima ligeiramente a prevalência da percentagem de óbitos observada nos primeiros 3,5 anos e a margem aumenta para além dos 3,5 anos. Em Fig. 3, o modelo para os estados da carga viral mostra um ajuste perfeito da prevalência de morte esperada e observada nos primeiros 3,5 anos, mas subestima a prevalência de morte observada além. Assim, o modelo adaptado para estados de carga viral prevê mortalidade melhor do que o modelo para Estados CD4. Isto mostra que a progressão do VIH/SIDA nos doentes em tratamento é melhor explicada pelas alterações nos níveis de carga viral do que pelas alterações nos níveis de contagem de células CD4.

também foi realizado um teste de probabilidade para comparar a progressão do VIH / SIDA com base na monitorização da contagem de células CD4 com a progressão com base na monitorização da carga viral. Os resultados produzem um valor p de 10 {- 4} a favor do modelo Markov com base na monitorização da carga viral. Isto confirma novamente que a monitorização da carga viral é um marcador melhor da progressão do VIH/SIDA do que a contagem de células CD4. Os resultados são apresentados abaixo (Quadro 5).