Vinte e cinco relatórios sobre casos e série de casos foram selecionados como relevantes para o tema e, contendo os detalhes sobre os sinais clínicos e sintomas no início tardio da cblC casos. Os dados relativos a todos os parâmetros de interesse, sempre que não constem de forma consistente dos relatórios, são, por conseguinte, reportados para um número variável de casos em função da disponibilidade dos dados.os relatórios abrangeram 58 casos, 30 mulheres e 22 homens . Foram notificados três indivíduos clinicamente assintomáticos, mas com o perfil bioquímico típico da doença -. Uma fêmea clinicamente assintomática foi identificada por investigações após a observação de uma baixa carnitina livre na triagem recém-nascida do seu filho . Um doente do sexo feminino e um doente do sexo masculino assintomático, respectivamente, foram diagnosticados por rastreio familiar após o diagnóstico nos seus irmãos sintomáticos.a distribuição masculina (n = 21) Para feminina (n = 28) em 49 doentes sintomáticos foi desigual (razão 0, 75).a Tabela 1 resume a informação sobre sexo, idade e sinais clínicos na apresentação, tratamento e resultado nos casos publicados (não incluindo os três novos casos apresentados neste relatório). As descrições dos sinais e sintomas clínicos foram extraídas de relatórios em 55 doentes sintomáticos . Em geral, o declínio cognitivo / comprometimento foi o sintoma mais frequente, seguido por sintomas neurológicos tais como afetos da mielina da medula espinhal, ataxia e convulsões. A síndrome hemolítica urémica (HUS) e a hipertensão arterial pulmonar (HAP) foram frequentemente associadas. A macrocitose ou anemia macrocítica estiveram presentes em menos de 20% dos casos. Foram raramente observadas glomerulopatias assim como acontecimentos tromboembólicos.

a informação sobre a idade no início da doença estava disponível para 39 doentes sintomáticos (média 15 anos; mediana 12 anos, intervalo 1.3-44 anos) . A frequência dos sintomas difere marcadamente ao longo da vida. Os padrões específicos de idade da doença são descritos na Figura 3. Os HUS (idade mediana no início 6; média 7, 8, intervalo 1, 25-20 anos) e HAP (idade mediana no início 3; média 4, intervalo 1, 25-14 anos) foram os sintomas mais frequentes em crianças muito pequenas. Em crianças mais velhas / adolescentes foram mais frequentes os sintomas psiquiátricos (idade média de Início 14; média 21, 6, intervalo 10-42 anos), ataxia/disartria (idade média de Início 16; média 20, 8, intervalo 4-44 anos) e o declínio cognitivo (idade média de Início 17; média 19, intervalo 4-34 anos).; enquanto em adultos, além do declínio cognitivo e ataxia/disartria, eventos tromboembólicos (mediana de idades no início 29; média de 28,5, gama 16-44 anos), neuropatia/mielopatia (mediana de idades no início 23; média de 27,3, gama 12-44 anos) e não-HUS doença renal (as glomerulopatias) (mediana de idades no início 39; média de 34,4, gama 16-42 anos) foram características dominantes.

o resultado da doença variou desde a morte em oito doentes (em cinco deles, o diagnóstico só pôde ser estabelecido após a morte) até à recuperação completa em sete doentes tratados. Na amostra revista, a melhoria neurológica e cognitiva ocorreu em onze doentes; as funções renais estabilizaram em dois doentes. Considerou-se que os sintomas clínicos respondem geralmente ao tratamento nos grupos notificados por Fischer e outros. e Rosenblatt et al. .os resultados de imagiologia por ressonância magnética (IRM) foram notificados com mais pormenor em dezassete doentes. A imagiologia cerebral Normal esteve presente em dois doentes sintomáticos. Foi observada perda de volume cerebral em oito doentes. Lesões da matéria branca cerebral estavam presentes em sete pacientes e hiperintensidades periventriculares (quase) confluentes de matéria branca em imagens T2 pareciam um padrão distinto. A patologia da mielina da espinal medula foi relatada em quatro casos, rotulada como enfarte da espinal medula em um e descrita como sinais de alta intensidade em imagens ponderadas em T2 em três pacientes.o tempo entre os primeiros sintomas e o diagnóstico foi mencionado nos relatórios de dezoito casos e variou de três meses a mais de 20 anos (Dados Não apresentados).

no diagnóstico, a DDA média foi de 138 µmol / L (n = 31; intervalo de 28-309 µmol / L; intervalo de referência 5-15) e diminuiu em todos os doentes em tratamento para uma média de 35 µmol/L (n = 15; intervalo de 8-169 µmol/L). O tem médio foi inicialmente baixo com 11,5 µmol/L (n = 17; intervalo 4-34 µmol/L; intervalo de referência 20-45) e aumentado para 33 µmol/L (n = 11; intervalo 12.7-62 µmol / L). Média de MMA na urina durante a manifestação da doença foi de 1950 µmol/mmol de creatinina (n = 13; gama 118-5558 µmol/mmol de creatinina; intervalo de referência < 10) e passou para 98 µmol/mmol de creatinina durante o seguimento (n = 7; gama 5.8-250 µmol/mmol de creatinina).

a informação sobre o genótipo estava disponível para 42 indivíduos, incluindo os três novos casos apresentados neste artigo. C.271dupA (21%), c.394C > T (21%) e c.609G > Um (11%) foram as mais freqüentes alelos mutantes neste grupo de início tardio de pacientes. A homozigosidade para a mutação C. 394C> T – um genótipo que foi descrito antes para ser associado ao defeito de início tardio de cblC – estava presente em sete indivíduos e, portanto, constituía o genótipo mais frequente nesta população. Homozigosidade para o C.A mutação dupa, associada ao defeito de cblC de início precoce, só esteve presente num único doente de início tardio .

Ilustrativos casos não notificados

Caso 1: Sintomas psiquiátricos na adolescência e HUS na idade adulta

Um de 23 anos, português, sexo masculino a partir de um não-consangüíneos família veio para a atenção médica, com a idade de 23 anos. A história revelou que a irmã do paciente tinha morrido aos 18 meses de idade de uma doença desconhecida. O paciente teve problemas na escola devido a déficits de atenção e comportamento agressivo e deixou a escola aos quatorze anos de idade. Um episódio depressivo e consumo excessivo de drogas ocorreu aos vinte anos de idade. Aos vinte e dois anos, ele foi internado em uma ala psiquiátrica devido ao comportamento “estranho”, ansiedade e sinais de um transtorno de despersonalização.

na admissão, o doente relatou um mês de história de astenia progressiva e falta de ar durante a caminhada, dor abdominal superior, diminuição do apetite e perda de peso não intencional de 14 kg num período de dois meses. Estava presente hipertensão Arterial (pressão arterial de 200 / 110 mmHg) e a oftalmoscopia mostrou retinopatia de grau III com hemorragias compatíveis com hipertensão crónica. O doente não teve qualquer alteração da acuidade visual ou do nistagmo a qualquer momento.os dados laboratoriais relativos à admissão revelaram anemia macrocítica (hemoglobina 73 g/L, volume corpuscular médio 99.5 fl), alto nível de reticulócitos (50, 4% o, intervalo de referência 5-15), fragmentócitos abundantes e baixo nível de plaquetas (88’000/mm3). Uréia (21.7 mmol/L, o intervalo de referência 2.8-7.1) e creatinina (523 µmol/L, o intervalo de referência 62-106), foram significativamente elevados e proteína (56 g/L intervalo de referência 61-79), foi baixa na presença de proteinúria e hemoglobinúria. O ultra-som Renal e urinário não foi notável. A ecocardiografia mostrou uma hipertrofia concêntrica ventricular esquerda com um átrio esquerdo moderadamente dilatado. Aparentemente, passou despercebido um valor total de tHcy de >250 µmol/L (intervalo de referência 5-15).sob o diagnóstico de hipertensão maligna com insuficiência renal secundária e/ou HUS, foi iniciada terapêutica anti-hipertensora. Vinte e quatro horas após a admissão, o electrocardiograma mostrou ondas t invertidas na presença de níveis de troponina aumentados e o paciente foi transferido para a unidade de cuidados intensivos. A pressão arterial foi difícil de estabilizar mesmo com seis fármacos antihipertensores consecutivos e combinados. Nesta altura, o paciente teve dois ataques de grand mal.a insuficiência renal terminal desenvolveu-se num período de 15 dias e foi iniciada a terapêutica de substituição renal. Após seis semanas no hospital, o doente teve alta com o diagnóstico de hipertensão maligna com microangiopatia Secundária, insuficiência renal, retinopatia e cardiomiopatia.

quinze meses mais tarde, enquanto clinicamente estável na terapêutica de substituição renal, a tHcy foi medida como parte do acompanhamento de rotina e a concentração foi novamente altamente elevada com o Met 353 µmol/L. (16 µmol/L) foi baixa e o MMA não foi avaliado. O defeito do cblC foi comprovado em fibroblastos cultivados através da formação Met e serina, -captação de cobalamina e síntese de coenzima, e incorporação de propionato . A análise genética Molecular revelou homozigosidade para uma mutação missense C. 565C> A (P. R189S) em exon 4. Esta mutação tinha sido descrita anteriormente em heterozigosidade composta em dois doentes espanhóis de início tardio, um doente de início tardio de origem não especificada e dois doentes portugueses de início precoce .inicialmente, os níveis de tHcy em torno de 37-66 µmol/L foram atingidos com injecções diárias de OH-Cbl IV e betaína oral (16 g/d), carnitina (1 g/d) e folato (5 mg / d). Ao longo dos cinco anos seguintes, o nível médio de timidez foi de 70 µmol/L (range24 a 149 µmol/L), O MMA sanguíneo médio foi de 18 µmol/L (ref 0, 28) e o Met médio foi de 28 µmol/L, por vezes menos do que a conformidade óptima. Entretanto, o doente foi submetido a transplante renal e, durante os cinco anos seguintes, a função renal manteve-se estável. A morfologia cardíaca normalizou, mas o tratamento antihipertensor com uma associação de três fármacos continuou a ser necessário. Curiosamente, a adaptação e o funcionamento psicossociais melhoraram marcadamente. O paciente tornou-se capaz de manter um relacionamento duradouro e vida familiar, manter contatos sociais e seguir uma carreira profissional de sucesso.caso 2: Neuropatia, degeneração subaguda e combinada da espinal medula, Alteração cognitiva, depressão e tromboembolismo

um Austríaco de vinte e seis anos, anteriormente saudável, apresentou os sintomas clínicos de uma neuropatia sensorimotora simétrica. A história da família foi sem incidentes e sem provas de consanguinidade. A condição era progressiva e o diagnóstico de uma neuropatia mediada pelo sistema imunitário foi estabelecido e foi iniciado um tratamento imunossupressor. No entanto, a condição piorou e uma mielopatia com base na deficiência de vitamina B12 foi suspeita, especialmente quando o paciente desenvolveu mielopatia toracal subaguda com hipoestesia, perturbação do sentido de posição, padrão de reflexo patológico e dificuldades súbitas de marcha com a idade de 30 anos. A ressonância magnética do myelon apoiou esta ideia, mas devido aos níveis séricos de vitamina B12 repetidamente normais, a hipótese já não foi prosseguida. Neste momento, o doente queixou-se adicionalmente de uma perda de peso não intencional de 8 kg devido à perda de apetite.; memória de curto prazo deficiente, problemas de concentração e confusão. Paralelamente, o doente desenvolveu trombose venosa profunda, promovida pela redução da actividade física após uma lesão nas articulações do tornozelo. Outras investigações revelaram embolia pulmonar periférica, atribuída a uma mutação heterozigótica no gene protrombina. Vários meses depois, devido a sintomas neurológicos e psiquiátricos progressivos, o paciente foi transferido para uma segunda opinião para um centro terciário. Além do transtorno de marcha atáxica sensorial devido a neuropatia e mielopatia, o paciente apresentou depressão e disfunção cognitiva, incluindo lentidão, perda de memória, déficits de atenção e comprometimento executivo. As investigações metabólicas aumentaram consideravelmente a TCY (228-264 µmol/L) com um baixo teor de Met (7,7 µmol/L) e uma excreção urinária de MMA muito elevada, em análise qualitativa, na presença de níveis normais de vitamina B12 e de holotransbolamina. O defeito da cblC foi provado por estudos enzimáticos e de complementação em fibroblastos cultivados como descrito . Genética Molecular análise do MMACHC gene revelou uma emenda site mutação no intron 1 (c.82-1G > a) e Uma mutação missense no éxon 4 (c.482G > Um).o tratamento com OH-Cbl 3-2 mg/semana IM, betaína 2-6 g PO/dia, ácido fólico 1-5 mg PO/dia foi iniciado e resultou em sintomas cognitivos e psiquiátricos resolvidos e melhoria da mielopatia. A resposta bioquímica foi marcada; os valores de tHcy e a excreção de MMA diminuíram imediatamente enquanto o tem permaneceu bastante baixo. Por conseguinte, o tratamento com Oh-Cbl foi adaptado para 3-5 mg de IM/ semana e a metionina 2-125 mg/d foi complementada. Após este esquema, o paciente recuperou amplamente, mas os resíduos de mielopatia permaneceram. Suas principais queixas são a diminuição da função sensorial e hipoestesia na região glútea e predominantemente nas pernas, enquanto as funções motoras recuperaram quase totalmente. Potenciais evocados mostram uma melhoria significativa, mas sem resolução dos danos axonais. Não ocorreram trombose durante os quatro anos de acompanhamento.; as funções renal, hepática e cardíaca, bem como a acuidade visual e os resultados de oftalmoscopia, foram normais. THcy concentrações permanecem estáveis entre 50 e 60 µmol/L, Reuniu-se na parte superior do intervalo normal entre 40 e 50 µmol/L e MMA excreção diminuiu para 65 mmol/mol de creatinina (intervalo de referência <10).uma mulher de 34 anos de ascendência marroquina foi admitida no departamento de neurologia para avaliação do aumento da apatia, confusão e tetraparesia. A história familiar não era comum e o paciente não fumava, bebia álcool ou consumia drogas ilícitas.

fraqueza e um andar cambaleante e instável, juntamente com a perda de reflexos tendinosos das extremidades inferiores tinham ocorrido dois anos antes, na altura identificada como polineuropatia desmielinizante sensorimotor. A análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) foi normal e a análise serológica para detecção de anticorpos antigangliósidos foi negativa. Tratado com imunoglobulina intravenosa o paciente fez uma recuperação notável. Na fase de recuperação, um distúrbio de ansiedade foi diagnosticado. No entanto, ao longo dos 12 meses seguintes, a classificação da sua doença psiquiátrica foi revista várias vezes e várias combinações de medicamentos psiquiátricos foram prescritos.aproximadamente quatro semanas antes da admissão, durante uma estadia em Marrocos, a doente suspendeu a medicação psiquiátrica e foi hospitalizada de forma aguda devido a sintomas consistentes com a síndrome maligna dos neurolépticos. No seguinte, após seu retorno de Marrocos, sua família notou uma letargia crescente e fraqueza, resultando em incapacidade de auto-cuidado e comunicação.foi diagnosticada polineuropatia axonal aguda com base em testes neurofisiológicos. Além disso, a ressonância magnética do cérebro com a administração de gadolínio revelou grandes áreas de sinal de anormalidade, sem realce, predominantemente, envolvendo a substância branca de ambos os hemisférios, e estendendo-se para o midbrain estruturas. A análise do LCR revelou um aumento mínimo de lactato, contagens celulares normais, proteínas e glicose. Testes extensivos para doenças auto-imunes, bem como etiologias infecciosas e malignas associadas, investigação oftalmológica e análise da exposição a metais pesados ou produtos químicos orgânicos revelaram resultados normais. Um episódio intermitente de dor abdominal levou à suspeita de porfiria e, na verdade, as análises à urina e ao sangue revelaram uma ligeira elevação do porfobilinogénio e do ácido delta-aminolevulínico. Um tratamento com hemearginato foi instituído presuntivamente até que os testes genéticos para porfiria se revelaram negativos.apesar do tratamento sintomático, o estado do doente diminuiu progressivamente ao longo das quatro semanas seguintes, resultando numa insuficiência respiratória que requer entubação e ventilação mecânica. Adicionalmente, ocorreu trombose venosa profunda bilateral apesar da administração consistente de heparina subcutânea profiláctica de baixo peso molecular.

o doente foi transferido para a unidade de cuidados neurocríticos para avaliação posterior. A ressonância magnética repetida da neuroaxis mostrou progressão das anomalias do sinal com envolvimento adicional da medula espinhal. Uma revisão sistemática de estudos anteriores e a apresentação clínica solicitado metabólica hemograma que revelou elevados de plasma tHcy (53.3 µmol/L), baixa Atendida (9.6 µmol/L) e MMA-uria (1168 mmol/mol de creatinina), na presença de níveis séricos normais de níveis de vitamina B12. O defeito do cblC foi provado por estudos enzimáticos e de complementação em fibroblastos cultivados e a análise de mutação de MMACHC identificou uma mutação homozigótica (C. 347 T > C) que já foi relatada, O tratamento com injecções intravenosas de Oh-cobalamina (1000 µg) foi iniciado, diariamente durante duas semanas, depois três vezes por semana durante as quatro semanas seguintes, seguido de um suplemento semanal. Após quatro semanas de tratamento, a ressonância magnética do cérebro e da coluna vertebral mostrou uma redução acentuada das anomalias da matéria branca e a TCY, as concentrações de Met e MMA voltaram ao normal. O paciente melhorou de forma constante e pode ser desmamado do ventilador. Após o desmame de medicamentos de ação central, o paciente foi capaz de seguir ordens, e em dois meses, ela foi capaz de andar com assistência. No entanto, défices neuropsicológicos persistentes, incluindo confusão e amnésia, exigiram cuidados posteriores numa instalação de cuidados residenciais após seis meses de Reabilitação Neurológica intensiva.