quais são as síndromes periódicas associadas à criopirina?síndrome ou síndromes periódicos associados à Criopirina (CAPS), também conhecidos como criopirinopatias, são síndromes auto-inflamatórias genéticas definidas por mutações de ganho de função que afetam a proteína criopirina.três síndromes clínicas distintas são reconhecidas dentro da cápsula.
- Familiares frio autoinflammatory síndrome (FCAS)
- Muckle-Wells (síndrome de MWS)
- Neonatal de início sistêmicas doença inflamatória/crônica infantil neurológicas, cutâneas e articulares síndrome (NOMID/CINCA)
A forma mais suave é FCAS, e a forma mais grave, NOMID/CINCA, é muitas vezes fatal. A sobreposição clínica é agora reconhecida, sugerindo que estes são um continuum da doença.alguns casos de síndrome de Schnitzler também podem ser incluídos nesta categoria.quem recebe síndromes periódicas associadas à criopirina e porquê?as síndromes periódicas associadas à Criopirina são todas condições genéticas autossómicas dominantes, o que significa que apenas uma cópia do gene anormal é necessária para desenvolver a síndrome clínica. FCAS e síndrome de Muckle-Wells são geralmente familiares, herdados de um dos pais afetados. NOMID / CINCA aparece como uma mutação espontânea, pois causa graves deficiências e é muitas vezes fatal antes da vida adulta.
os Pacientes com sobreposição recursos são cada vez mais relatados:
- entre FCAS e MWD
- entre MWD e leve NOMID/CINCA
- , mas não entre FCAS ou MWS e grave NOMID/CINCA.
exemplos incluem sensibilidade ao frio, dores de cabeça frequentes ou papiloedema assintomático (inchaço na parte de trás do olho) em MWD ou surdez nas ACF. Mesmo dentro de uma família, os membros podem ser classificados como tendo diferentes síndromes com base em características clínicas.
Biologia Molecular e genética
Todas as três condições são causadas por mutações no mesmo gene, NLRP3, localizado no cromossoma 1 (1q44). Aproximadamente 100 mutações diferentes, na sua maioria mutações sem sentido no exon 3 deste gene, foram identificadas em doentes com síndromes periódicas associadas à criopirina. Raramente foram identificadas mutações sem sentido em exons 4 e 6. Certas mutações resultam numa síndrome clínica específica, por exemplo, Y570C, Y570F, F309S, F523L só são notificadas em NOMID/CINCA grave. Outras mutações (por exemplo, R260W, V198M, V262G, D303N) foram identificadas em mais de um quadro clínico, mesmo dentro de uma família. Isso sugere que pode haver influências adicionais, seja genética ou ambiental, que afetam a apresentação clínica. Portadores assintomáticos, principalmente em famílias afetadas, também foram detectados.
o gene NLRP3 é expresso particularmente em glóbulos brancos (especialmente neutrófilos) e condrócitos (células de cartilagem). Codifica a criopirina, uma proteína envolvida na formação de inflamasomas. Os inflamasomas são complexos proteicos encontrados dentro das células. São importantes no sistema imunitário inato. As alterações relacionadas com a doença na criopirina resultam na perda de um passo regulamentar que permite uma maior activação da caspase-1 e, consequentemente, uma maior activação da interleucina (IL)-1. O IL-1β activado é um poderoso estimulador da cascata inflamatória. A expressão do gene NLRP3 nos condrócitos pode ser relevante para a dor/inchaço nas articulações nas ACF e na síndrome de Prader-Willi e para o crescimento ósseo em NOMID/CINCA. Este último não parece responder ao bloqueio dos receptores IL-1. A expressão em condrócitos também pode estar envolvida no desenvolvimento da surdez sensorineural em MWS e NOMID/CINCA.o mecanismo pelo qual o frio desencadeia ataques nas ACF permanece desconhecido.nem todos os casos de cápsulas clinicamente típicas tiveram uma mutação genética NLRP3 identificada, particularmente a forma NOMID / CINCA. Mutações somáticas, mutações genéticas que ocorrem durante o desenvolvimento fetal, foram encontradas para explicar um pequeno número de casos aparentemente mutantes-negativos. A mutação NLRP3 é então detectada em apenas uma percentagem de células no sangue periférico. Estes testes são difíceis e actualmente só são efectuados num ambiente de investigação.quais são as características clínicas das síndromes periódicas associadas à criopirina?
as características clínicas comuns a estas três condições são ataques intermitentes ou recorrentes, incluindo:erupção cutânea Tipo urticária (ver abaixo) dor articular (artralgia) conjuntivite.
além disso, cada síndrome tem as suas próprias características clínicas distintas (ver a descrição de uma síndrome específica).quais são as características da erupção cutânea?a erupção cutânea tipo urticária é a mesma clinicamente e histologicamente em todas as formas das síndromes periódicas associadas à criopirina. Caracteristicamente:
- é geralmente o primeiro sinal da síndrome.desenvolve – se durante ou logo após o nascimento, ou no início da infância.é migratória, o que significa que as lesões cutâneas se movem.pode ocorrer um aspecto Maculopapular ou semelhante a urticária.os sintomas tendem a ser atípicos para a urticária, com picadas, ardor, calor e/ou aperto, em vez de comichão.as lesões duram menos de 24 horas.muitas vezes mostram um padrão diurno, sendo pior à noite.a intensidade de
- varia entre os doentes e entre os episódios.como são diagnosticadas síndromes periódicas associadas à criopirina?
o diagnóstico de uma síndrome periódica associada à criopirina deve ser considerado em doentes que apresentem episódios recorrentes de febre, erupção cutânea, dor nas articulações e inflamação dos olhos, sem evidência de infecção ou doença auto-imune. Embora estas sejam todas Condições autossômicas dominantes, uma história familiar positiva pode nem sempre ser provocada.
um atraso no diagnóstico de uma síndrome periódica associada à criopirina é comum, uma vez que todas as formas são raras. Os diagnósticos iniciais de infecções virais e alergias são geralmente considerados. Este atraso no diagnóstico e, portanto, no tratamento, pode resultar em danos nos órgãos induzidos pela interleucina-1, tais como surdez e amiloidose.os reagentes de fase aguda no sangue, tais como a taxa de sedimentação eritrocitária (ESR), proteína C-reactiva (CRP) e amilóide sérico A (SAA), aumentam acentuadamente, mesmo quando o doente está bem entre os episódios. Pode ser detectada anemia de doença crónica e aumento do número de glóbulos brancos, especialmente neutrófilos.a biópsia da pele a partir da erupção cutânea tipo urticária pode sugerir o diagnóstico de uma síndrome periódica associada à criopirina, uma vez que mostra uma infiltração neutrofílica perivascular e, por vezes, peri-eccrina (em torno da glândula sudorese) na derme reticular, sem mastócitos ou vasculite. Isto é bastante diferente da urticária normal (urticária).
um teste comercial está disponível para sequenciação exon 3 do gene NLRP3. Isto irá detectar a maioria, mas não todas as mutações conhecidas associadas com síndromes periódicas associadas à criopirina.qual é o tratamento das síndromes periódicas associadas à criopirina?
as três síndromes clínicas respondem muito bem à terapêutica antagonista da interleucina-1, tais como anacinra, rilonacept e canakinumab. Todos os doentes com boné respondem, desde que seja administrada uma dose suficiente.anacinra a eficácia dramática do agente biológico anakinra, um antagonista dos receptores IL-1, foi demonstrada em vários ensaios clínicos de grande dimensão envolvendo muitos doentes com síndromes periódicos associados à criopirina. É administrado por via subcutânea diária e as reacções locais à injecção (prurido, inchaço, vermelhidão) são os efeitos adversos mais frequentes. Anakinra é o padrão de cuidado para a NOMID / CINCA e foi aprovado pela FDA para esta indicação em 2013. O intervalo de doses varia: 0, 5-1, 5 mg/kg/d para as ACF, até 3, 5 mg/kg/d para a síndrome de Prader-Willi e até 10 mg/kg/d para a NOMID/CINCA grave em lactentes.Nota: A anakinra não está registada nem subsidiada na Nova Zelândia (Março de 2011). Noutros países, como os EUA e a Europa, a sua indicação registada é a artrite reumatóide.o Rilonacept foi a primeira terapêutica aprovada pela FDA para o CAPS. Foi aprovado em 2008 para FCAS e MWS em adultos e crianças a partir dos 12 anos de idade. O Rilonacept é uma proteína de fusão dimérica que se liga à proteína acessória do receptor interleucina-1 e ao receptor tipo 1 IL-1. É administrado semanalmente sob a forma de injecção subcutânea. Os acontecimentos adversos foram notificados em ensaios clínicos como de gravidade ligeira a moderada, incluindo reacções no local de injecção, infecções do tracto respiratório superior, cefaleias, dor articular e diarreia. Foram notificadas duas mortes durante o tratamento com rilonacept para as cápsulas: uma de meningite pneumocócica e a outra de doença arterial coronária.
Canakinumab
Canakinumab foi também aprovado pela FDA (2009) para ACF e síndrome de Prader-Willi e foi aprovado a partir dos 4 anos de idade. Na Europa, foi aprovado para todas as formas de CAPS. Canakinumab é um anticorpo monoclonal totalmente humanizado especificamente dirigido contra IL-1β. É administrado sob a forma de injecção subcutânea a cada 8 semanas. Num ensaio clínico envolvendo 35 doentes com CAPS, os efeitos secundários frequentemente notificados foram nasofaringite, rinite, náuseas, diarreia e vertigens. Não foram notificadas reacções no local de injecção. Dois acontecimentos adversos graves notificados durante os ensaios foram vertigens com glaucoma de ângulo agudo e infecção recorrente do tracto urinário inferior com sépsis. A vertigem pode desenvolver-se mais frequentemente em doentes com surdez sensorineural associada a algumas formas de cápsulas.
observa-se uma resposta dramática nas horas a dias após a injecção para os sintomas diários (febres, erupção cutânea, dores de cabeça, dor nas articulações, conjuntivite) e reagentes de fase aguda no sangue. Foram também notificadas melhorias de complicações a longo prazo em alguns doentes com perda auditiva, perda da visão, amiloidose (doença renal), atraso no crescimento, mas não as anomalias ósseas ou atraso mental existente, observados na NOMID/CINCA grave. Existem evidências que sugerem que o início do tratamento em crianças muito pequenas pode prevenir ou minimizar a incapacidade neurológica a longo prazo.foi recomendado que os agentes anti-IL-1 de acção prolongada em crianças muito jovens sejam utilizados em conjunto com a profilaxia e imunização antibiótica contra Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae, tal como para pós-esplenectomia.os tratamentos que bloqueiam o efeito da IL-1beta tiveram um efeito dramático na qualidade de vida dos doentes destas raras síndromes periódicas associadas à criopirina.
