está confiante no diagnóstico?a síndrome de Buschke-Ollendorff (BOS) descreve uma condição autossómica dominante que abrange nevi do tecido conjuntivo e osteopoiiquilose. Os achados da pele de BOS são principalmente de cor da pele a pápulas amarelas, que podem coalescer em placas. Como estes achados cutâneos não são únicos para a síndrome, tanto a osteopoiiquilose e uma história familiar positiva são necessários para um diagnóstico confiante.o diagnóstico inicial pode ser feito como um achado incidental ou em um paciente que apresenta múltiplas pápulas ou placas sugestivas de BOS. No exame físico, os achados são variados, provavelmente refletindo a diversidade genética. As pápulas coloridas da pele a amareladas podem ser simétricas e generalizadas, formando placas que têm vários centímetros de diâmetro; ou, esparsas e assimétricas com uma predileção para os braços e nádegas. Uma variante segmental foi relatada. Muitas vezes descrita como minimamente elevada, a erupção foi comparada à pele de porco enrugada (Figura 1).

Figura 1.

Outras variações incluem borradas e profundas lesões nodulares, normalmente em flexures. A maioria dos casos presentes na idade adulta; no entanto, foram notificadas lesões cutâneas de BOS no primeiro ano de vida.o envolvimento ósseo do BOS é denominado osteopoiiquilose. Osteopoiquilose é uma doença óssea hiperostótica caracterizada por focos ectópicos de calcificação aparecendo em raios-x como densidades focais redondas ou ovais, de 1 a 10 mm de diâmetro (Figura 2). Estas lesões são mais frequentemente localizadas nos ossos longos, mãos, pés e pélvis. Geralmente, há uma predileção para as epífises e metafises do osso; no entanto, as costelas, crânio e coluna são quase nunca envolvidos. Estas lesões são consideradas não patológicas e assintomáticas, sem tendência aumentada para fracturas. Embora a osteopoiiquilose seja geralmente um achado incidental, relatórios têm indicado que a condição pode começar na infância, com lesões características atingindo a sua forma final durante a puberdade.

Figura 2.radiografia destacando as lesões escleróticas isoladas da osteopoiiquilose. As pontas de flecha indicam lesões proeminentes (clássicas para a osteopoiiquilose), enquanto os asteriscos indicam mudanças mais sutis (áreas mais irregulares de esclerose).

A associação de pele e osso resultados foi referido como dermatofibrosis lenticularis disseminata por Abraão Buschke e Helene Ollendorff Curth em seu relatório original de 1928. O epônimo póstumo só foi proposto em 1979 por Schimpf et al. Existem discrepâncias consideráveis na terminologia para BOS na literatura. Dermatofibrose lenticularis disseminata é invocado com maior frequência para descrever a forma colagenosa de lesões cutâneas encontradas na síndrome, enquanto o elastoma juvenil é utilizado em lesões onde predomina o tecido elástico. Alguns relatórios propõem que as lesões cutâneas de BOS são exclusivamente tecido conjuntivo de tipo elástico.

neste momento, é geralmente aceito que o termo BOS abrange tanto a fibra collagenosa – e fibra elástica-predominante nevi, com a ressalva de que a maioria dos casos parecem ser do tipo de fibra elástica.resultados esperados dos estudos de diagnóstico

Concordantemente, há um espectro de resultados na análise histológica das lesões cutâneas em BOS (Figura 3). Isto inclui áreas mal demarcadas de feixes de colagénio dérmico aumentados, dispostos de forma aleatória, sem aumento aparente de fibroblastos no tipo colagénio. O tipo de fibra elástica mostra um aumento acentuado na quantidade de fibras elásticas, que podem estar presentes como bandas largas e de interface sem quaisquer sinais evidentes de degeneração. Muitas lesões têm características de ambos.

Figura 3.uma amostra de biopsia de um doente com BOS. A. Fibroplasia na derme e edema entre os feixes de colagénio. De notar, a derme reticular é quase completamente substituída por fibras de colágeno grandes, espessadas e desorganizadas (H&e mancha, ampliação de 4x). B. detalhe: núcleos de fibrocitos aumentados entre feixes de colagénio, juntamente com um ligeiro aumento na celularidade intersticial (H&e mancha, ampliação de 40x). C. Fibras elásticas muito espessas espalhadas entre e aparecendo para envolver os feixes de colagénio (mancha elástica-van Gieson, ampliação de 40x). D. aumento da mucina intersticial nos espaços interfasculares e nas áreas das fibras elásticas ampliadas (coloração azul de Cancian, ampliação de 40x).

No exame físico o amarelo a cor de carne pápulas e/ou placas mencionadas acima não estão associadas a prurido ou outras queixas. Uma história familiar cuidadosa é essencial na detecção de BOS, e é importante notar que os membros da família podem ter diferentes manifestações da doença. Os machos são mais propensos a serem afligidos com as anormalidades ósseas da osteopoiiquilose. Os raios-X das extremidades superior e inferior e da pélvis devem ser obtidos para avaliar a osteopoiiquilose.a biópsia da pele deve ser manchada com Verhoeff-van Gieson ou orcein para tecido elástico. É importante obter uma amostra da pele normal circundante para comparação com tecido a partir de tecido conjuntivo suspeito nevi, uma vez que anormalidades de colagénio e elastina podem não ser facilmente aparentes de outra forma. Uma excisão elíptica fina com a pele normal numa extremidade e a pele afectada na outra pode ser seccionada longitudinalmente.confirmação do diagnóstico o diagnóstico diferencial de BOS inclui muitas outras síndromes e condições envolvendo lesões cutâneas com colagénio aumentado ou elastina. O reconhecimento precoce de BOS pode ajudar o clínico e paciente a evitar um trabalho desnecessário, dispendioso e potencialmente doloroso para outras condições mais preocupantes. Uma vez que a BOS tem uma apresentação clínica tão variada, combinar um forte índice de suspeita com uma história familiar abrangente é fundamental. Para este fim, apresentações alternativas podem representar um fruste forme (um fenótipo atenuado e abortivo) de BOS com elastoma juvenil e elastorrhexis papular representando exemplos primos.

muitas outras genodermatoses que têm apresentações semelhantes e variáveis estão incluídas no diagnóstico diferencial de BOS.outros nevi do tecido conjuntivo, tais como naevus anelasticus ou elastorrhexis papular, são importantes no diferencial. Devido à sua semelhança, algumas destas condições foram até propostas como formas alternativas de BOS, como referido anteriormente. Naevus anelasticus aparece como pequenas, amareladas a rosa pápulas no tronco, resultando em uma aparência “enrugada”, enquanto histologicamente representando a ausência focal de fibras elásticas.a elastorrhexis Papular apresenta-se como pápulas não-foliculares, simétricas no tronco e às vezes membros, mostrando histologicamente uma diminuição e fragmentação de fibras elásticas. O que é importante é que estas pápulas não têm potencial para se fundir em placas. Quando estes nevi estão envolvidos em síndromes complexas como Pseudoxantoma elastico (PXE) e colagenoma cutâneo familiar, não há envolvimento ósseo. Em PXE, há laxidade cutânea do pescoço, axila ou virilha, em conjunto com riscas angióides (nb, bandas irradiando a partir do disco óptico), ou sintomas cardiovasculares associados (claudicação intermitente, calcificação de vasos sanguíneos).da mesma forma, o colagenoma cutâneo familiar pode ter associado achados cardíacos sem achados ósseos. Colagenoma cutâneo familiar também está associado a anomalias hormonais. Muitas doentes apresentam agravamento dos sintomas durante a gravidez. Os colagenomas também foram descritos juntamente com angiofibromas em neoplasia endócrina múltipla (Homens) Tipo 1.como o patch Shagreen frequentemente encontrado na esclerose tuberosa (TS) representa um tipo de nevo do tecido conjuntivo, há uma distinção importante a fazer. Embora a TS seja uma doença autossômica dominante, mais de 50% dos casos de TS foram atribuídos a novas mutações, então pode não haver uma história familiar para cinch o diagnóstico. A ocorrência de um remendo Shagreen deve levar a uma busca completa por lesões características de TS — angiofibromas, na maioria das vezes localizadas nas dobras nasolabiais, nas bochechas e no queixo; fibromas periunguais (tumor de Koenen); folha de cinzas, máculas hipopigmentadas e corrosão dentária. Pode-se também esperar encontrar sinais neurológicos, com epilepsia resultante de tubérculos no córtex e subcórtex.por último, neoplasias de quase todos os órgãos foram descritas com TS, ocorrendo mais frequentemente no coração, rim, pulmões, ossos e sistema gastrointestinal (GI). Em casos equívocos, estão disponíveis ensaios genéticos para TSC, com até 80% dos casos apresentando uma mutação identificável.elastose perforans serpingosa também representa um defeito no tecido elástico, ocorrendo tanto em formas idiopáticas como induzidas pelo fármaco (secundária à D-penicilamina) e com condições sistêmicas como síndrome de Down, síndrome de Ehlers-Danlos e síndrome de Marfan. A patofisiologia da condição é consideravelmente distinta do BOS, com inflamação granulomatosa levando à destruição do tecido conjuntivo e invasão dos histiócitos fagocíticos, resultando em fibrose. Clinicamente, isso resulta em pápulas e placas arqueadas, hiperceratóticas, e uma história cuidadosa também pode sugerir este diagnóstico.quem está em risco de desenvolver esta doença?

BOS continua a ser uma síndrome rara, com cerca de 100 casos conhecidos relatados na literatura e uma incidência estimada de 1: 20.000. Como é uma condição autossômica dominante, pode-se esperar ver resultados semelhantes, nos membros da família, mas devido a penetrância incompleta e/ou diferentes estados de zigoticidade, as alterações fenotípicas podem variar consideravelmente. Assim, uma história sugestiva de alterações ósseas ou cutâneas num indivíduo que apresente pápulas ou placas características pode guiar o clínico a um diagnóstico de BOS. Embora muitos dos achados, tanto na pele como no osso, tenham sido relatados em adultos, as crianças podem e muitas vezes têm sido mostradas para manifestar ambos os tipos de lesões desde a infância.qual é a Causa da doença?

BOS foi relatado como estando associado a uma mutação de perda de função no LEMD3 (também conhecido como MAN1), codificando uma proteína interna da membrana nuclear e localizada no cromossoma 12. As mutações nesta região têm sido associadas a perturbações da proteína Morfogénica óssea (BMP) e a transformação das vias do Factor de crescimento β (TGF β); nomeadamente, perda de antagonismo nestas vias — o que é consistente com os resultados clínicos. Estudos in vitro de fibroblastos cultivados de indivíduos afectados por BOS mostram um aumento acentuado da produção de elastina, correlacionado com um aumento do mRNA elastino.a análise dos fibroblastos de locais cutâneos não lesionais não afectados mostra resultados diferentes, sem aumento na produção de elastina ou níveis igualmente elevados de produção de elastina em comparação com os fibroblastos das lesões cutâneas. Isto pode refletir o mosaicismo em indivíduos afetados, como discutido abaixo.um mecanismo proposto para as diferentes manifestações de lesões cutâneas em BOS é a perda de heterogeneidade. A forma mais suave da síndrome (neste caso, pápulas simétricas) ocorre como uma genodermatose não-mosaica. Uma perda de heterozigosidade para o mesmo Alelo resultaria em uma manifestação mais severa (placas maiores em BOS), embora em uma região mais geograficamente localizada. Ambos os tipos podem coexistir em BOS, com áreas de maior envolvimento, bem como mudanças mais graves (ou seja, pápulas simétricas e placas grandes).um interessante achado de análises genéticas de BOS mostrou que a meloreostose, uma anomalia nos membros ósseos caracterizada por displasia mesenquimal com alargamento do córtex ósseo levando à dor e deformidade física, também se localiza na região de LEMD3. Isso explica por que muitos indivíduos encontrados para ter osteopoiiquilose também têm membros da família com meloreostose.no entanto, foi demonstrada a ocorrência de meloreostose esporádica sem qualquer envolvimento do LEMD3. Combinado com um relatório recente de que a BOS tem demonstrado existir em uma família sem quaisquer alterações na região de LEMD3, isso sugere uma maior heterogeneidade nos mecanismos moleculares da BOS. É necessária uma investigação adicional para estabelecer mais claramente a correlação fenótipo-genótipo em BOS.do ponto de vista fisiopatológico, as lesões ósseas na osteopoiiquilose representam histologicamente trabeculas espessadas do osso lamelar. As lesões na pele podem ser predominantemente colagenosas ou feitas de fibras elásticas. Neste último, as fibras elásticas têm mostrado falta de um componente microfibrilar, de tal forma que apenas o elastino eletrolucente está presente.uma vez que o diagnóstico de BOS requer resultados ósseos consistentes com a osteopoiiquilose, esta deve ser a primeira consideração. É enfatizado novamente que a osteopoiiquilose é uma condição benigna sem sintomas ou propensão para fraturas patológicas, como encontrado em outras anormalidades ósseas. Vale a pena reiterar que os pacientes selecionados em famílias com BOS também podem ter melorheostose, apresentando dor óssea, deformidade e faixa limitada de movimento. Infelizmente, a meloreostose é muitas vezes progressiva, inicialmente controlada com analgésicos, fisioterapia e anestésicos regionais, mas casos intratáveis podem ocorrer na amputação cirúrgica.

opções de tratamento

Uma vez que BOS é geralmente benigno e assintomático, não é necessário nenhum tratamento por si só. A excisão cirúrgica das lesões dérmicas pode ser realizada para cosmese ou, raramente, se o envolvimento limita a mobilidade. Este último foi causado por lesões nas mãos.

abordagem terapêutica óptima para esta doença

após apresentação, é essencial uma revisão abrangente dos sistemas e da história familiar. Não deve haver queixas sistémicas atribuíveis a um processo fisiopatológico separado. A maioria dos pacientes com BOS irá relatar membros da família com lesões na pele e / ou lesões ósseas. Acredita-se que BOS seja sub-relatado devido à sua natureza benigna e penetração limitada.os raios-X das extremidades superior e inferior, juntamente com a pélvis, devem ser realizados para identificar os focos de hiperintensão característicos que representam áreas de calcificação ectópica. A maioria dos casos não requer mais estudos de imagem, a menos que haja preocupações sobre outras condições, tais como a doença óssea de Paget. Podem ser realizadas análises de radionucleidos para demonstrar a ausência de absorção em BOS.

a análise histológica dos tecidos sugere frequentemente um diagnóstico de BOS, especialmente em casos com uma história familiar negativa.o tratamento dos doentes a longo prazo centra-se na segurança, com controlo de acompanhamento das observações da pele e dos ossos. É valioso identificar as condições cutâneas que podem ser erroneamente atribuídas pelo paciente como parte de sua síndrome.geralmente, a síndrome de Buschke-Ollendorff é um processo benigno, sem efeito na vida útil e sem implicações médicas. Porque há uma grande heterogeneidade na apresentação do BOS, tanto as características como a localização das lesões variam. Por exemplo, apenas um caso de relatório de BOS descreve um indivíduo com lesões pruríticas na pele no couro cabeludo.embora os achados da pele e do osso sejam geralmente as únicas manifestações de BOS, tem havido inúmeros relatórios de casos descrevendo associações putativas com histiocitomas, otosclerose, anomalias oculares, lesões pigmentadas, baixa estatura, microcefalia e dificuldades de aprendizagem. Da mesma forma, a osteopoiiquilose também foi descrita em conjunto com uma grande variedade de condições dermatológicas, incluindo fibromas da cavidade oral, quelóides, esclerose sistémica e queratodermas palmoplantar. Estes podem ser Eventos aleatórios ou representações de mutações diferentes, mas em qualquer caso, o clínico deve ser alertado para a possibilidade de coexistir condições com BOS.qual é a prova?Buschke, a, Ollendorff, H. “Ein Fall von Dermatofibrose lenticularis disseminata and osteopathia condensans disseminata”. Derm Wschr. volume. 86. 1928. pp. 257-62. (Relatório de processo inicial do Dr. Abraham Buschke e da Dra. Helene Ollendorff Curth, onde comentaram a apresentação da dermatofibrose lenticularis disseminata e osteopoiiquilose numa mulher de 41 anos.)

Morrison, JGL, Jones, EW, Macdonald, DM. “Juvenile elastoma and osteopoikilosis (the Buschke-Ollendorff syndrome)”. Br J Dermatol. volume. 97. 1977. pp. 417-22. (Este grande estudo que abrange 16 pacientes de sete famílias diferentes com BOS estabelece padrões de envolvimento em BOS e características características da síndrome.)

Giro, MG, Duvic, M, Smith, LT, Kennedy, R, Rapini, R, Arnett, FC. “Síndrome de Buschke-Ollendorff associado com elevada produção de elastina por fibroblastos cutâneos afetados na cultura”. Invest Dermatol. volume. 99. 1992. pp. 129-37. (Neste estudo, os fibroblastos foram cultivados a partir de pacientes com BOS e diferentes níveis de produção de elastina foram encontrados na pele lesional e não-lesional entre dois indivíduos, ressaltando a heterogeneidade genética observada em BOS.)

Ehrig, T, Cockerell, CJ. “Síndrome de Buschke-Ollendorff: report of a case and interpretation of the clinical phenotype as a type 2 segmental manifestation of an autosomal dominant skin disease”. J Am Acad Derm. volume. 49. 2003. pp. 1163-6. (A very intriguing discussion about the inheritance of BOS with specific reference to segmental manifestations of an autosomal dominant cutaneous trait and mechanisms behind the varied clinical presentations of BOS.)

Hellemans, J, Preobrazhenska, o, Willaert, a, Debeer, P, Verdonk, PC, Costa, T. “Loss-of-function mutations in LEMD3 result in osteopoikilosis, Buschke–Ollendorff syndrome and melorheostosis”. Nat Genet. volume. 36. 2004. pp. 1213-8. (This important study established a mutated region postulated to cause BOS. Vários artigos têm desde então encontrado mutações semelhantes nesta região causando BOS, assim, intimamente Ligando esta mutação e a doença. Esta publicação explica ainda os possíveis mecanismos de doença resultantes da mutação, especificamente no que diz respeito às vias TGF-β e BMP.)

Yadegari, M, Whyte, MP, Mumm, S, Phelps, RG, Shanske, a, Totty, WG. “Buschke-Ollendorff syndrome: Absence of LEMD3 mutation in an affected family”. Arch Derm. volume. 146. 2010. pp. 63-68. (Embora muitos livros didáticos importantes tenham afirmado definitivamente que a base genética para BOS foi determinada, este artigo apresenta uma apresentação familiar de BOS que não exibe mutações na região de LEMD3, sugerindo que talvez seja necessário um maior esclarecimento sobre as vias genéticas e moleculares específicas do BOS.)