Resumo

Fundo: Cyclin quinase dependente de 7 (CDK7) tem sido reconhecido como um dos potenciais alvos terapêuticos em Myc-driven tipos de câncer. Anteriormente, sintetizámos inibidores selectivos irreversíveis do CDK7 e demonstrámos uma inibição significativa da proliferação de células TNBC e HCC através da sub-regulação de c-Myc e MCL-1. Nós relatamos ainda YPN-005 dos dados pré-clínicos com caracterização biológica.métodos

: A actividade antiproliferativa de YPN-005 foi medida em linhas celulares tumorais sólidas com amplificação da MIC e em células cancerígenas hematológicas com expansão MCL-1. Para investigar o mecanismo de ação da YPN-005, os níveis de expressão de phospho-RNA polimerase II, phospho-CDK2 e -CDK4, BClXL, clivados-PARP, c-Myc e MCL-1 foram analisados por Western Blot análises. A ocupação do CDK7 foi determinada através da utilização de uma sonda molecular biotinilada, após incubação de células TNBC, HCC, AML e hPBMC com YPN-005. A eficácia terapêutica do YPN005 foi avaliada no modelo do TNBC e do xenograft do HCC em ratinho.resultados: o tratamento com YPN-005 induziu apoptose e paragem do ciclo celular. A selectividade da YPN-005 em CDK7 foi confirmada no ensaio do painel de 468 cinases. O YPN-005 inibiu significativamente a proliferação do TNBC, do cancro da mama, do HCC, do cancro do ovário, do cancro do pulmão de pequenas células (CPPC), do pâncreas, da próstata e de vários tipos de células cancerígenas do sangue e da CI50 foram determinados na gama de 1-20 nM. A inibição da proliferação celular foi acompanhada pela redução da regulação da fosforilação de ARN PolII, da expressão c-Myc e MCL-1. O ensaio de Washout pela Western Blot demonstrou que o YPN-005 bloqueou irreversivelmente a fosforilação do ARN PolII. Além disso, YPN-005 reduziu a regulação do ponto de controle imunológico adaptativo PD-L1 pela depleção de C-Myc em TNBCs. Foi observada uma ocupação do CDK7 superior a 90% nas células TNBC, HCC e AML com 100nM de YPN-005. Os modelos in vivo de xenograft de TNBC e HCC demonstraram que a administração oral diária de YPN-005 durante 21 dias (uma vez e 10~20 mg/kg) inibiu de forma eficiente o crescimento do tumor. Todos os ratos sobreviveram e não houve alterações significativas nos seus perfis hematológicos.conclusão: os nossos resultados sugerem que o YPN-005 é um inibidor CDK7 selectivo, potente e disponível por via oral, que pode ser utilizado no tratamento de doentes com cancro com sobre-expressão MCL-1. Estes dados suportam a lógica para avançar YPN-005 para estudos facilitadores IND.formato de citação: Jakyung Yoo, Jun Hee Lee, Mi Jung Lee, Kang Woo Lee, Ji Eun Min, Jinhwan Kim, Ki-Nam Min, Da-Hye Jeon, Dae Seong Lim, Kwang-Ok Lee. YPN-005, um inibidor CDK7 oral, mostra uma atividade antitumor significativa em tumores sólidos amplificados Myc e câncer de sangue MCL-1 sobre-expresso . In: Proceedings of the Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 2020; 2020 Abr 27-28 and Jun 22-24. Filadélfia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(16 Suppl):Abstract nr 4849.