20 de agosto de 2019, pelo NCI Pessoal
Algumas células tumorais, por exemplo, fazem quantidades superiores ao normal de proteínas chamadas sinais “não me comam”, que são encontrados na superfície celular. estas proteínas” não me comam ” são um tipo de controlo imunológico. Eles são” como capas de invisibilidade para o câncer”, impedindo os glóbulos brancos chamados macrófagos de detectar, engolir e devorar as células tumorais, explicou Irving Weissman, M. D., da Stanford University School of Medicine.em um novo estudo, o Dr. Weissman e seus colegas descobriram que uma proteína chamada CD24 é um novo sinal de “não me coma” que eles acreditam ser um alvo potencial para a imunoterapia contra o câncer.os resultados da equipe sugerem que o câncer de ovário e o câncer de mama triplo-negativo, ambos notoriamente difíceis de tratar, estão entre os cancros que poderiam ser alvo por bloqueio do CD24, disse Amira Barkal, uma Doutorada em Stanford e pesquisadora líder no novo estudo, que foi publicado em 31 de julho na natureza.mais trabalho é necessário para entender melhor o papel do CD24 nos tumores humanos e desenvolver drogas que possam bloquear sua atividade, disse Susan McCarthy, Ph. D., da Divisão de biologia do câncer do NCI. Mas o estudo “oferece possibilidades reais” de que atingir o CD24 pode ajudar o sistema imunológico de uma paciente a agir mais fortemente contra certos cânceres, incluindo câncer de ovário e câncer de mama triplo-negativo, para o qual a imunoterapia tem mostrado até agora eficácia limitada, disse o Dr. McCarthy.
A maioria dos tipos de imunoterapia já em uso células brancas alvo chamadas células T, que são componentes-chave da segunda linha de defesa imunitária do corpo, conhecido como imunidade adaptativa. Por outro lado, os macrófagos, cuja acção CD24 suprime, fazem parte do sistema imunitário inato—a primeira linha de defesa do organismo contra infecções e células anormais.
as novas descobertas, Dr. McCarthy disse, são um lembrete de que os macrófagos, e não apenas as células T, podem eliminar as células cancerosas.
à procura de novos sinais’ Don’t Eat Me ‘
o objectivo habitual dos sinais “don’t eat me” é impedir que os macrófagos ataquem as células normais do corpo. Na última década, Dr. O laboratório de Weissman identificou três outras proteínas “don’t eat me”, PD-L1, CD47 e B2M, que as células cancerígenas usam para evitar macrófagos.
In addition to serving as a” don’t eat me ” signal to macrophages, PD-L1, which is present on some tumoral cells, binds to the PD-1 immune checkpoint protein on T cells to turn down the adaptive immune response.os tratamentos que visam a PD-L1 nas células tumorais já são utilizados para tratar alguns tipos de cancro, e os anticorpos que bloqueiam o CD47 estão em ensaios clínicos em fase inicial. (Dr. Weissman é co-fundador, diretor e consultor de uma empresa que detém licenças para descobertas baseadas em CD47.)
porque nem todos os doentes com cancros que expressam o CD47 respondem igualmente aos anticorpos bloqueantes do CD47, Barkal e outros no laboratório do Dr. Weissman suspeitaram que algumas células tumorais tinham proteínas adicionais, ainda desconhecidas, “don’t eat me”.
para procurar novas proteínas “don’t eat me”, a equipe aproveitou o fato de que todas as três proteínas previamente identificadas deste tipo produzem tipos similares de sinais dentro dos macrófagos. Estes sinais suprimem a capacidade dos macrófagos de engolir células, disse o Dr. Weissman.
” Nós começamos a procurar em uma variedade de cancros humanos para ver se havia moléculas adicionais que usaram este mesmo tipo de mecanismo de sinalização e estavam presentes em níveis elevados em diferentes tipos de tumor. E foi assim que chegamos ao CD24″, disse Barkal. usando dados do programa Atlas do genoma do câncer e do programa alvo do NCI, a equipe de Stanford descobriu que a expressão do gene CD24 era maior nos tumores do que no tecido normal correspondente. A expressão CD24 foi elevada mais dramaticamente no câncer de ovário. Foi também marcadamente mais elevada no cancro da mama triplo-negativo do que em células da mama saudáveis ou em cancros da mama positivos ao receptor do estrogénio e da progesterona.em outras experiências, a equipa demonstrou que os macrófagos que infiltram tumores interagem com o CD24 através de um receptor chamado Siglec-10.
the Case for Blocking CD24
To find out whether CD24 is a new “don’t eat me” protein, the researchers used a gene-editing to remove the gene that makes the CD24 protein from a lab-grown human breast cancer cell line. Eles então misturaram as células cd24-deficientes e as células normais de câncer de mama com macrófagos humanos em pratos de laboratório.
“Nós vimos que as células que eram deficientes em CD24 foram engolidas e comidas, ou limpas, pelos macrófagos muito mais prontamente do que as células cancerígenas que tinham CD24”, disse Barkal.
o Tratamento de células tumorais que expressam CD24—incluindo os de pacientes com câncer metastático de ovário ou triplo-negativo cancro da mama, com um anticorpo que bloqueia a interação entre CD24 e de seu receptor em macrófagos, Siglec-10, também aumentou a capacidade dos macrófagos para limpar as células do tumor. Em contraste, o anticorpo bloqueador CD24 não teve efeito na depuração de macrófagos das células tumorais que não tinham CD24.os experimentos em ratinhos ligaram ainda mais o CD24 ao crescimento do tumor e mostraram que ele pode parar os macrófagos de atacar as células tumorais. Além disso, em ratinhos com tumores já estabelecidos, o tratamento com cinco doses do anticorpo bloqueador CD24 durante 2 semanas reduziu o crescimento tumoral em comparação com o tratamento com um anticorpo não-alvo CD24 (controlo).devido ao facto de algumas células tumorais poderem ter níveis elevados de CD24 e CD47, a equipa também testou os efeitos do tratamento combinado com anticorpos bloqueadores de CD24 e CD47 em vários tipos de células tumorais em experiências laboratoriais.
os achados sugerem que bloquear múltiplas proteínas “don’t eat me” pode ser mais eficaz no tratamento de alguns cancros, a equipe de pesquisa concluiu, e que o CD24 é o sinal dominante de “don’t eat me” em outros cancros, incluindo câncer de ovário e câncer de mama triplo-negativo.
e como os níveis de CD24 são marcadamente mais elevados em alguns tumores do que no tecido normal correspondente, Barkal disse, as terapias de bloqueio de CD24 devem ser capazes de atingir e eliminar as células tumorais sem prejudicar as células saudáveis.
“Este estudo é importante porque já tivemos indicações de estudos anteriores de que se uma célula tumoral tem múltiplas proteínas ‘não me coma’, então você vai ter que bloquear várias proteínas e descobrir quais são críticas para cada tipo de câncer”, disse o Dr. McCarthy.
traçando um caminho para a frente
para acompanhar os novos achados, Barkal disse: “vamos precisar analisar mais tumores primários de pacientes para descobrir em que medida o CD24 está presente—e encontrado em níveis elevados-na mama, ovário e outros cancros.”
o trabalho futuro também terá de determinar se existem sinais adicionais “não me comam” que devem ser bloqueados, disse o Dr. Weissman. Identificar quais são expressas em cada tipo de câncer, bem como em diferentes pacientes com o mesmo tipo de tumor, disse ele, pode ajudar a prever quais pacientes irão responder a terapias específicas que bloqueiam esses sinais, disse ele.a longo prazo, a equipe espera desenvolver um anticorpo bloqueador CD24 que seja seguro para uso em pessoas e começar a testá-lo em pacientes, disse Barkal.
“ainda não sabemos se o bloqueio CD24 será eficaz por si só em alguns cancros ou se terá de ser combinado com outras imunoterapias ou outras drogas anticancerosas para otimizar o efeito”, disse Barkal.
além disso, o Dr. Weissman advertiu, enquanto a equipe usou um tipo específico de macrófago humano em seus experimentos laboratoriais, a situação em pacientes é provável que seja mais complicada. O sistema imunológico humano inclui muitos subtipos de macrófagos, e tumores humanos individuais podem conter mais de um destes, disse ele.
