tumores carcinóides são doenças malignas pouco frequentes que surgem de células enterocromafinas tipicamente localizadas no tracto gastrointestinal ou pulmões.1 no momento do diagnóstico, 20% a 30% dos pacientes têm doença disseminada e apresentam síndrome carcinóide, caracterizada por rubor vasomotor cutâneo, diarreia secretória e broncospasmo.1,2 a síndrome é causada pela libertação tumoral de serotonina e outras substâncias vasoativas. Em 50% a 60% destes doentes com síndrome carcinóide, podem encontrar-se lesões cardíacas de algum grau. Classicamente, o espessamento endocárdico com placas fibrosas causa retracção e fixação das válvulas cardíacas do lado direito, muitas vezes levando a insuficiência cardíaca direita grave.3-6 dados de

sobre a sobrevivência de doentes com doença cardíaca carcinóide foram algo contraditórios; as taxas de sobrevivência médias dos doentes em séries notificadas variam entre menos de 1 ano e mais de 4 anos.6-8 além disso, a maioria destes dados incluem pacientes diagnosticados e tratados entre 1980 e 1990. Desde 1990, os análogos da somatostatina, a desarterialização da artéria hepática e, mais recentemente, a substituição da válvula cardíaca têm sido amplamente utilizados. A importância disto para o resultado de doentes com doença cardíaca carcinóide é incompreendida. O objectivo do presente estudo é descrever o prognóstico de doentes com doença carcinóide metastática e evidência ecocardiográfica de doença cardíaca carcinóide observada na Clínica Mayo durante as últimas 2 décadas.

métodos

Selecção do doente

o estudo foi aprovado pelo Comité de revisão Institucional. De 1981 a 2000, 270 doentes com carcinóide metastático e síndrome carcinóide foram encaminhados para avaliação ecocardiográfica na Mayo Clinic, Rochester, Minn. O diagnóstico de doença carcinóide metastática baseou-se na revisão de registos externos, amostras de patologia, tomografia computadorizada toracoabdominal e níveis aumentados de ácido 5-hidroxiindol acético (5-HIAA) numa amostra de urina de 24 horas. Os ecocardiogramas foram clinicamente indicados devido a sintomas ou resultados físicos de doença cardíaca valvular ou avaliação pré-operatória antes da hepatectomia parcial. Em 200 doentes, o diagnóstico de doença cardíaca carcinóide foi confirmado por ecocardiografia; estes doentes foram incluídos no estudo. A coorte foi dividida em 3 grupos de igual tamanho de acordo com a data do primeiro diagnóstico de doença cardíaca carcinóide. O grupo a incluía doentes nos quais o diagnóstico de doença cardíaca carcinóide foi feito de 1981 a junho de 1989 (n=66); o grupo B incluía doentes nos quais o diagnóstico inicial foi feito de julho de 1989 a maio de 1995 (n=67); e o Grupo C incluiu doentes nos quais o diagnóstico inicial foi feito de junho de 1995 a 2000 (n=67). Os dados demográficos, gestão da síndrome carcinóide e classe funcional da New York Heart Association (NYHA) foram obtidos através da revisão das tabelas médicas. A classe NYHA foi registada no momento do primeiro diagnóstico de doença cardíaca carcinóide e imediatamente antes da cirurgia cardíaca. Entre os doentes incluídos no estudo, 2 estavam a tomar um inibidor da recaptação da serotonina e 1 doente estava a tomar alcalóide da ergotamina. Nenhum dos doentes tinha tomado fenfluramina, fentermina ou pergolida.

Ecocardiografia

2D e Doppler ecocardiografia foi realizada com técnicas e equipamentos padrão. Todos os estudos foram realizados por sonógrafos experientes e revistos por cardiologistas com formação avançada em Ecocardiografia.

o diagnóstico de doença cardíaca carcinóide baseou-se na presença de espessamento característico, mobilidade reduzida e/ou retracção de válvulas tricúspidas e pulmonares que levaram à disfunção das válvulas envolvidas, ou na presença de metástases do miocárdio. O tamanho ventricular direito, a função sistólica e o tamanho Auricular direito foram avaliados visualmente e classificados semiquantitativamente com base em imagens 2D obtidas em 3 planos. A regurgitação da válvula tricúspide também foi avaliada semiquantitativamente com base na interpretação visual do tamanho do jacto regurgitante com fluxo de cor e gravações Doppler de influxo transtricúspido e fluxo da veia hepática. A regurgitação da válvula pulmonar foi classificada semiquantitativamente com base na largura e tamanho do jacto regurgitante determinado por Doppler colorido e a partir de gravações Doppler do fluxo ventricular direito. A partir de gravações Doppler de ondas contínuas através da válvula tricúspide, a velocidade de regurgitação tricúspide máxima e o gradiente de entrada médio foram medidos. A partir de gravações do fluxo ventricular direito, a velocidade antegrática máxima através da válvula pulmonar foi medida.todos os doentes tinham múltiplas amostras de urina de 24 horas analisadas quantitativamente para 5-HIAA. Para este estudo, foram registados o valor mais elevado antes ou no momento do diagnóstico de doença cardíaca carcinóide e o valor imediatamente antes da cirurgia cardíaca.

acompanhamento

o estado Vital foi avaliado a partir da análise da tabela e através do Índice de morte da Agência de segurança social (abril de 2004). O principal ponto final foi a morte devido a todas as causas.os dados contínuos são representados por medianos com percentis 25 e 75, salvo indicação em contrário. Rank sum tests were used for comparisons of continuous variables with the Mann-Whitney test for comparison of 2 independent groups and the Kruskal-Wallis test for comparison of 3 independent groups. As variáveis categóricas foram comparadas com o teste χ2.

a sobrevivência foi calculada pelo método do limite de produto e foi plotada de acordo com o método Kaplan-Meier. As comparações das taxas de mortalidade entre subgrupos foram testadas com o teste log-rank. O tempo de observação foi calculado a partir do primeiro diagnóstico de doença cardíaca carcinóide até à morte ou censuração (abril de 2004). Para avaliar as alterações na mortalidade durante os 3 períodos de tempo, foi realizada uma análise de risco proporcional à Cox multivariada. Em primeiro lugar, foi realizada uma análise com o grupo a como grupo de referência (taxa de risco=1, 0) em relação aos outros 2 grupos com ajuste das características clínicas e tratamento no diagnóstico de doença cardíaca carcinóide (modelo 1). Em seguida, a cirurgia cardíaca foi incluída neste modelo (modelo 2). Como as hipóteses de risco proporcional não eram válidas para cirurgia cardíaca (P=0, 01), a cirurgia cardíaca foi introduzida como covariato dependente do tempo. Um valor de probabilidade inferior a 0,05 foi considerado significativo. A versão 10.0 do SPSS (SPSS Inc) foi utilizada para cálculos.a Tabela 1 mostra os resultados das características clínicas de

, nível 5-HIA e tratamento da síndrome carcinóide no diagnóstico de doença cardíaca carcinóide. A doença cardíaca carcinóide foi diagnosticada 1, 5 anos (0, 3 a 4, 6 anos) após o diagnóstico de doença carcinóide no grupo A. Isto não foi diferente nos outros grupos (Grupo B 1.1 anos , Grupo C 1.4 anos ; P=0.63). Não houve diferenças significativas na idade, sexo ou local primário do tumor entre os grupos (Tabela 1). Os doentes com diagnóstico de doença cardíaca carcinóide durante o período mais recente foram caracterizados por um pico mais baixo de 5-HIAA e maior utilização de tratamento com somatostatina e embolização da artéria hepática do que entre os doentes dos outros 2 períodos de tempo (Tabela 1).

Ecocardiografia (Tabela 2) demonstrado característica carcinóide envolvimento do lado direito válvulas (Figura 1) em 199 pacientes. Entre 87 doentes tratados cirurgicamente, as amostras de patologia confirmaram a presença de placa carcinóide, com espessamento bruto em todas as válvulas ressecadas. Foi notificado envolvimento da válvula tricúspide isolada em 33 doentes (16%). Observou-se metástase do miocárdio sem envolvimento valvular em 1 doente. Não houve diferenças na gravidade da doença da válvula tricúspide na primeira ecocardiografia entre os grupos. A doença da válvula pulmonar foi mais frequente no Grupo C (Tabela 2). Embora a maioria dos doentes tivesse sintomas de insuficiência cardíaca no diagnóstico, a regurgitação moderada ou grave da válvula tricúspide estava presente em 23 doentes (11%) Sem fadiga ou dispneia durante o esforço (classe I da NYHA).

Gestão de Síndrome Carcinóide e Carcinóides Doença Cardíaca

análogos da Somatostatina foram usados com pouca freqüência em pacientes diagnosticados no primeiro período, enquanto que a maioria dos pacientes nos restantes períodos de tempo foram tratados com análogos da somatostatina (Tabela 1). A ligação da artéria hepática foi usada mais frequentemente nos grupos iniciais, enquanto que a embolização da artéria hepática foi preferida no grupo mais recente (Tabela 1). A quimioterapia citotóxica foi utilizada mais frequentemente no grupo a do que nos grupos B E C (Tabela 1).a cirurgia cardíaca Com Substituição de válvulas disfuncionais foi realizada 5 meses (1 a 19 meses) após o primeiro diagnóstico de doença cardíaca carcinóide em 87 doentes (Tabela 3). Os doentes submetidos a cirurgia apresentavam disfunção valvular mais avançada do que os doentes submetidos a tratamento médico. A percentagem de pacientes que foram submetidos a cirurgia aumentou ao longo dos 3 períodos de tempo (Tabela 4). No grupo a, 12 pacientes (18%) foram submetidos a cirurgia. Isto aumentou para 32 doentes (48%) no grupo B e 43 doentes (64%) no Grupo C (P<0, 001). Embora a maioria dos doentes fosse sintomática Grave, 1 doente no grupo a, 3 no grupo B e 11 no Grupo C eram apenas ligeiramente sintomáticos (classe II da NYHA) na altura da cirurgia (P=0, 03). Todos estes doentes tiveram disfunção tricúspide e pulmonar grave e sobrecarga no volume ventricular direito.

Resultado

Em toda a população, 149 pacientes morreram durante o seguimento, e a mediana de sobrevida foi de 2,6 anos (IC 95% 1,6 3,2 anos) a partir do primeiro diagnóstico de carcinóide doença cardíaca e de 5,9 anos (IC 95% 5.0 para 6,8 anos) a partir do primeiro diagnóstico de metástase carcinóide doença. Mediana de sobrevida foi significativamente menor no grupo A (1,5 anos, 95% CI 1.1 a 1.9 ano; 62 mortes) do que nos grupos B (3,2 anos, 95% CI 1,3-5.0 anos; 53 mortes) e C (4,4 anos, 95% CI 2.4 7.1 anos; 34 mortes; P=0,009; Figura 2).

Em um multivariada do modelo ajustado para o tratamento e as características clínicas (modelo 1), o risco de morte nos grupos B (hazard ratio de 0,67, IC 95% 0,46 de 0,99, P=0,04) e C (hazard ratio de 0,61, IC 95% 0,39 para de 0,92, P=0,006) foi significativamente reduzida em relação ao grupo A (Tabela 5). Neste modelo, a idade, classe III ou IV da NYHA, dilatação ventricular direita moderada ou grave e excreção excessiva de 5-HIAA foram indicadores de morte. A figura 3 mostra estimativas de sobrevivência Kaplan-Meier em doentes divididos de acordo com a classe NYHA e o tamanho ventricular direito estratificados para cirurgia cardíaca.

Entre os 87 pacientes nos quais a substituição da valva foi realizada, a mediana de sobrevida a partir do primeiro diagnóstico de carcinóide doença cardíaca foi de 4,8 anos (3,8 5,7 anos). A mortalidade pós-operatória precoce após intervenção cirúrgica (morte dentro de 30 dias após cirurgia) entre todos os doentes foi de 16% (IC 95% 8% a 24%). A mortalidade pós-operatória foi de 25% no grupo a (3 Doentes), 22% (7 doentes) no grupo B e 9% (4 doentes) no Grupo C (P=0, 22). Em doentes que morreram nos primeiros 30 dias pós-operatórios, o 5-HIAA imediatamente antes da cirurgia foi superior ao dos doentes que sobreviveram ao período pós-operatório inicial (mediana 250 mg/24 h versus 147 mg/24 h, P=0, 03). No entanto, no pré-operatório NYHA classe, idade, pré-operatório (gestão de uso da somatostatina, hepática dearterializations), de frequência e de desempenho de uma válvula pulmonar procedimento não foram diferentes entre aqueles que morreram ou sobreviveram ao período pós-operatório precoce (todos P>0.20). Entre os doentes da classe II da NYHA que foram submetidos a cirurgia, não foram observadas mortes precoces no pós-operatório e a mediana da sobrevivência foi de 5, 2 (5, 3 a 6, 7) anos. Substituição da válvula pulmonar foi feito em 23 pacientes, com uma sobrevivência média de 2,8 (1.6 4.8) anos no grupo B e 6.0 (2.9 para 11,0) anos no grupo C. Em uma análise multivariada, que incluiu cirurgia cardíaca como um tempo-dependente covariável, o desempenho de cirurgia cardíaca foi encontrado para ser associado com uma significativa melhoria do resultado (hazard ratio em 0,44, IC 95% 0.29 para 0,61, P<0.001; Tabela 5). Quando a cirurgia cardíaca foi incluída no modelo, o período de diagnóstico de doença cardíaca carcinóide tornou-se insignificante (Tabela 5).

discussão

o presente estudo demonstra que o prognóstico dos doentes com doença carcinóide metastática e doença cardíaca carcinóide melhorou substancialmente nas últimas 2 décadas, apesar da natureza letal da doença. Embora a causa definitiva para a melhoria da sobrevivência não possa ser determinada a partir deste estudo retrospectivo, os dados sugerem que a cirurgia valvular para doença cardíaca carcinóide pode ter contribuído.

os efeitos cardiovasculares da doença carcinóide incluem danos estruturais no coração e derangement hemodinâmico. As lesões estruturais são caracterizadas por espessamento endocárdico fibroso plaquelike que classicamente envolve o lado direito do coração.3,9 por causa da retração e fixação das válvulas, a regurgitação tricúspide é um achado quase universal.3 envolvimento da válvula pulmonar também é comum, levando à regurgitação e estenose. Em muitos doentes, as lesões valvulares estruturais levarão a insuficiência cardíaca sintomática do lado direito (edema, hepatomegalia, fadiga com esforço e baixa potência cardíaca).

o desenvolvimento de placas carcinóides cardíacos tem sido relacionado com a exposição do coração direito à serotonina e outros subprodutos tumorais libertados de metástases hepáticas. Esta tem sido baseada em concentrações mais elevadas de 5-HIAA em doentes com doença cardíaca carcinóide do que em doentes carcinóides sem involução cardíaca 3,4,6 e em estudos in vitro que demonstram a presença de receptores de serotonina em células subendocárdicas,10 com estimulação do receptor que conduz à proliferação celular.No entanto, o desenvolvimento de doença cardíaca carcinóide permanece incompletamente compreendido, porque o desenvolvimento e progressão de lesões cardíacas podem ocorrer apesar da intervenção agressiva para atenuar a libertação de serotonina.Devido à raridade da doença, poucos estudos investigaram o prognóstico de doentes com doença cardíaca carcinóide. Em 19 doentes com doença cardíaca carcinóide confirmada e um grande número de doentes com doença carcinóide mas sem envolvimento cardíaco, Robiolio et al6 relataram que a sobrevivência parecia ser semelhante. Mais recentemente, Westberg e associates8 demonstraram que a gravidade da regurgitação da válvula tricúspide foi um importante indicador do resultado em 52 doentes referenciados para ecocardiografia devido a suspeita de doença cardíaca carcinóide. No presente estudo, apenas foram avaliados doentes com doença cardíaca carcinóide. Entre estes doentes com doença carcinóide metastática avançada, o prognóstico foi fraco, com uma sobrevivência média de apenas 2, 6 anos após o diagnóstico de envolvimento cardíaco. Classe NYHA avançada e tamanho ventricular direito foram identificados como indicadores importantes do resultado. Isto sugere que a gravidade e consequência hemodinâmica da doença cardíaca carcinóide contribui para a alta mortalidade.

O presente estudo é o primeiro a avaliar as alterações temporais das taxas de mortalidade em doentes com doença cardíaca carcinóide. Nós demonstramos uma melhoria na sobrevivência média de 1,3 anos na década de 1980 para mais de 4 anos no final da década de 1990. as mudanças marcantes no manejo terapêutico da doença carcinóide durante o período de estudo podem ser responsáveis pela melhoria na sobrevivência. A introdução de análogos da somatostatina em 1986 revolucionou o manejo da síndrome carcinóide.Os análogos da somatostatina actuam ligando-se aos receptores da somatostatina,13 inibindo a secreção de subprodutos tumorais e aliviando os sintomas na maioria dos doentes.12, 14, 15 apesar do benefício sintomático, a regressão radiológica do tumor é rara,16 e não foi demonstrada uma melhoria da sobrevivência com o tratamento com somatostatina. Além disso, a desarterialização da artéria hepática é eficaz no alívio dos sintomas através da diminuição do fornecimento de sangue às metástases.Semelhante ao tratamento com análogos da somatostatina, o efeito da desarterialização hepática foi principalmente sintomático, faltando dados que demonstrem um impacto significativo na sobrevivência.De acordo com isto, o presente estudo sugere que a sobrevida mediana melhorada não esteve em grande parte relacionada com o tratamento com somatostatina e com a desarterialização hepática. Dados os resultados decepcionantes da quimioterapia citotóxica na síndrome carcinóide maligna,19-21 a diferença na utilização de quimioterapia entre os grupos é improvável ter afetado os resultados.uma alteração importante no tratamento de doentes com envolvimento cardíaco avançado foi a introdução de cirurgia cardíaca com substituição de válvulas disfuncionais. Estudos anteriores da nossa instituição têm sugerido que a intervenção cardíaca com a substituição da válvula tricúspide (e em pacientes selecionados, a substituição da válvula pulmonar) melhora o estado funcional e atenua a remodelação ventricular direita,22 importantes preditores de resultados adversos no presente estudo. Em 1995, Connolly et al7 relataram que, apesar da alta mortalidade perioperatória, uma tendência para um melhor resultado a longo prazo foi alcançada em pacientes gerenciados cirurgicamente. Uma elevada mortalidade perioperatória também foi relatada por Robiolio et al, 23 especialmente em pacientes carcinóides com mais de 60 anos de idade. O presente estudo demonstra que a taxa de mortalidade perioperatória foi reduzida de >20% Para atualmente <10%. Os critérios para a consulta à cirurgia cardíaca foram baseados na insuficiência ventricular direita sintomática devido a doença cardíaca carcinóide, ou antes da ressecção hepática principal das metástases. No entanto, o curso pós-operatório suave levou a uma consulta mais liberal para substituição de válvula no período mais recente. Assim, enquanto a cirurgia nos primeiros períodos foi realizada apenas em pacientes gravemente sintomáticos, um número crescente de pacientes ligeiramente sintomáticos foi oferecido cirurgia no período mais recente. A consulta para cirurgia nestes doentes foi baseada em disfunção valvular grave e sobrecarga do volume ventricular direito. Embora os números fossem pequenos, isso aparentemente foi feito sem excesso de mortalidade, e a sobrevivência a longo prazo após a cirurgia foi favorável. Além disso, observou-se uma melhoria sintomática na maioria dos casos. Finalmente, as análises multivariadas demonstram que quando a cirurgia cardíaca foi incluída no modelo, o tempo de diagnóstico não foi mais significativo. À luz destes resultados, parece provável que, em doentes seleccionados, a melhoria observada na sobrevivência mediana possa estar relacionada com o tratamento cirúrgico da doença cardíaca carcinóide.

Não fomos capazes de identificar preditores definidos de resultados pré-operatórios adversos precoces com base em características pré-operatórias. No entanto, o 5-HIAA pré-operatório foi mais elevado em doentes com mortalidade perioperatória, justificando precaução em doentes com controlo inadequado da doença sistémica.limitações do estudo

limitações do estudo

os dados actuais devem ser interpretados à luz do projecto retrospectivo, não randomizado. A melhoria observada no prognóstico pode simplesmente estar relacionada com o aumento do uso de ecocardiografia e viés de consulta. Os ecocardiogramas podem ter sido obtidos mais cedo em doentes com menos sintomas nos coortes mais recentes. Embora os pacientes no cohort mais recente foram severamente sintomáticos com lesões cardíacas avançadas, é possível que devido a viés de consulta, estes pacientes tiveram doença carcinóide que respondeu bem ao tratamento paliativo, o que fez os pacientes mais adequados para a cirurgia cardíaca e, possivelmente, produziu um resultado mais favorável. Embora tenhamos procurado reduzir este viés através das análises multivariadas, a abordagem ideal teria sido um estudo aleatorizado prospectivo, mas dada a raridade da doença, isso não seria viável. A partir dos dados, parece que o envolvimento valvular pulmonar foi mais avançado no grupo mais recente. Uma vez que a visualização ecocardiográfica da válvula pulmonar pode ser um desafio, melhorias no equipamento ecocardiográfico com melhor resolução temporal e espacial podem ter resultado em um melhor reconhecimento do envolvimento da válvula pulmonar.

conclusões

o presente estudo demonstra que o prognóstico para a síndrome carcinóide metastática e doença cardíaca carcinóide melhorou nas últimas 2 décadas. O estudo também documenta que a mortalidade perioperatória diminuiu e que o resultado a longo prazo após cirurgia da válvula é favorável. Embora nenhuma causa definitiva para a melhoria da sobrevivência global pode ser determinada a partir deste estudo retrospectivo, os dados sugerem que a introdução de intervenção cirúrgica para doença cardíaca carcinóide pode ser um contribuinte.Møller foi apoiado por uma bolsa da Fundação Dinamarquesa do coração. O Dr. Bernheim foi apoiado por uma bolsa da Fundação Nacional de Ciência Suíça.

notas