Analysis of Some Cases from the Theory and Practice of the Science of Aging

Case 1. Paul et al. descobriu-se que a Drosophila deficiente em mn tem uma vida útil inferior à do tipo selvagem e forneceu provas de que este mutante apresenta características semelhantes às do envelhecimento. Isto tem sido relatado para muitos outros animais e para outros Sod. O tempo de saúde dos animais deficientes em SOD também é afectado. Mais recentemente, Ivannikov e Van Remmen descobriu que a deficiência de Cu, Zn, e SOD em ratos adultos faz com específicos tipos de danos que ocorrem também em idade de tipo selvagem, ratos e sugeriu que essas alterações no velho selvagem-tipo de camundongos poderiam em parte ser devido a espécies reativas de oxigênio (ROS).

mportante, a análise das experiências de Paul et al. fornece evidências de que um aumento significativo da mortalidade ocorre quando a taxa de geração de danos aumenta substancialmente. Estes autores criaram uma série de mutantes de Drosophila com níveis progressivamente mais baixos de MnSOD, o que resultou em períodos de vida progressivamente mais curtos. O que é mais interessante, porém, é que no período de lag essencialmente plano dos primeiros 10 a 20 dias, a mortalidade dos animais de tipo selvagem não era diferente da dos mutantes e, portanto, a taxa de mortalidade inicial (α) Não foi influenciada pela deficiência de SOD. A análise do autor, baseada no modelo Gompertz, confirmou isso. Ao mesmo tempo, β e μ aumentaram em proporção com a extensão da deficiência de SOD. O que poderia explicar tal comportamento? A explicação aparente, de acordo com o modelo discutido acima, é que o aumento do nível de O2− tornou-se mais tóxico somente depois de outras causas de envelhecimento (dano) aumento no tempo, provavelmente devido a uma falha de alguns outros mecanismos de garantia. Nessa situação, o aumento do nível de O2• sinergiu com essas outras causas de danos (envelhecimento), acelerando assim a taxa de envelhecimento e promovendo a morte. Como discutido na Seção 3 e anteriormente , o superóxido precisa da cooperação de outras espécies para matar. o Resveratrol estendeu significativamente o tempo de vida de C. elegans e exerceu outros efeitos benéficos, enquanto os tradeoffs negativos foram mínimos . Curiosamente, o resveratrol aumentou o tempo de vida, prolongando a fase do GAL, enquanto a fase exponencial não foi afectada. Isto indica que o resveratrol não agiu limpando diretamente radicais livres, ROS, ou outras espécies reativas, uma vez que tal ação deveria ter diminuído β. Foi salientado, a este respeito, que os efeitos benéficos dos fitoquímicos e de outros agentes e, especificamente, do resveratrol não podem ser devidos à extracção directa de espécies reactivas, uma vez que as suas concentrações intracelulares são baixas e, por conseguinte, não podem competir eficazmente com numerosos alvos intracelulares abundantes para as espécies reactivas . Pensa-se que o efeito benéfico dos fitoquímicos seja devido à hormese . Portanto, é tentador especular que o resveratrol causou adaptações benéficas que atrasaram o fracasso do(S) Sistema(s) de garantia essencial (s) e, portanto, a sinergia entre as causas importantes do envelhecimento. Na verdade, o efeito benéfico do resveratrol em muitos organismos, incluindo C. elegans e ratos é provavelmente mediado por sirtuins e o receptor activado receptor-γ proliferação 1α (PGC-1α) e, posteriormente, afeta a função mitocondrial .

parece que a baixa taxa de mortalidade inicial, que não foi afetada pelo O2•−, reflete um estado onde os sistemas de garantia funcionam com eficiência máxima e o organismo é capaz de se adaptar ; há pouca sinergia entre as causas do envelhecimento cuja intensidade nesse período É também baixa. No âmbito do modelo de Gompertz , isto apoia a opinião de que α reflecte a protecção básica de um dado sistema contra falhas e danos, enquanto β indica a taxa de deterioração dessa protecção. De acordo com Kowald , a equação de Gompertz reflete envelhecimento e, portanto, μ(x) representa envelhecimento e não apenas mortalidade.

os parâmetros α e β são mais ou menos análogos a v0 e n, respectivamente, no modelo descrito acima. Assim, pode-se concluir que, em grande medida, envelhecemos e a taxa de envelhecimento está aumentando, uma vez que a taxa de geração de danos relacionados ao envelhecimento (vt) está aumentando cada vez mais rápido com a passagem do tempo devido ao crescente poder das forças destrutivas sinergizantes (causas do envelhecimento). Espécies e indivíduos que têm baixa v0 e n podem ter longa vida útil. Certamente as habilidades dos organismos para tolerar e reparar os danos que estão sendo infligidos, bem como a taxa de declínio dessas habilidades com o tempo também são importantes fatores determinantes da longevidade. Note – se que a falha dos sistemas que reparam os danos aumentará o tempo de recuperação, o que é um fator importante no modelo de Mitnitski et al. . Assim, tanto o aumento da taxa de geração de danos quanto o aumento do tempo de recuperação são fatores que determinam a taxa de envelhecimento. caso 2. As teorias evolucionárias do envelhecimento foram revistas e há uma visão de que enquanto as teorias mecanicistas do envelhecimento tentam responder como envelhecemos, as teorias evolucionárias podem explicar por que envelhecemos . Ele deve ser mantido em mente que, de acordo com Gavrilov e Gavrilova , essas teorias podem não ser ainda “ultimate concluída teorias, mas sim um conjunto de ideias que, em si, requer mais elaboração e validação”; Le Bourg expressa pensamentos semelhantes.

de acordo com algumas dessas teorias, acumulamos traços negativos (como aqueles que causam algumas doenças hereditárias) quando eles nos afetam negativamente após a reprodução, mas não antes, uma vez que tais traços não podem ser eliminados por seleção. Em primeiro lugar, isso não é inteiramente assim, pelo menos no caso dos seres humanos e outros organismos onde a sabedoria (aptidão) dos idosos contribui para a sobrevivência dos jovens. Portanto, se um progenitor que presta cuidados tem essa característica, a descendência está em desvantagem e será sujeita a uma pressão de seleção natural aumentada. O que é mais relevante para a presente discussão é que as hipóteses evolucionárias não explicam completamente de um ponto de vista mecanicista por que essas doenças começam após a reprodução. Qual é o relógio? A explicação aparente é que nestes casos há realmente um sinergismo entre dois tipos de processos. Um deles é o envelhecimento, que é o dano inevitável para essencialmente todas as funções e estruturas, e o segundo é a toxicidade devido ao traço negativo herdado. É provável que este sinergismo comece após um desfasamento, porque os mecanismos de garantia que são importantes para combater a toxicidade causada pela característica negativa ainda estão praticamente intactos inicialmente até que comecem a falhar posteriormente.assim, as teorias evolucionárias por si só não explicam aspectos importantes do porquê de envelhecermos. O envelhecimento é um processo inevitável de deterioração que pode ser modulado, mas não completamente parado pela evolução; mais cedo ou mais tarde causará o desenvolvimento de condições patológicas e morte—é por isso que envelhecemos. É verdade que a evolução pode aumentar significativamente o tempo de vida de uma série de maneiras, inclusive trocando o equilíbrio entre mecanismos de garantia de longevidade/saúde e reprodução em favor do primeiro . No entanto, devido aos limitados recursos disponíveis, A criatividade da evolução não pode impedir o resultado final da ação implacável das forças destrutivas. Portanto, as questões de por que e como envelhecemos devem ser respondidas principalmente por teorias mecanicistas. As teorias evolucionárias, no entanto, devem ser capazes de explicar melhor e melhor como e por que o envelhecimento é modulado (acelerado ou retardado) pela evolução. Assim Kirkwood e Melov discutem o papel da seleção natural na “formação” do envelhecimento. Tal conhecimento certamente nos ajudará a projetar melhores estratégias para” combater ” o envelhecimento. A este respeito, Qual é a explicação evolutiva para os casos em que a fertilidade diminui antes da morte? O início da resposta, o que é importante para a discussão posterior no texto, pode ser que, desta forma, o nascimento de significativamente com defeito indivíduos por pais que adquirir as falhas relacionadas com a idade danos durante a sua vida individual é evitada. Certamente, como no caso dos humanos, também há outras razões .dito isto, devem existir pelo menos duas formas de combater as doenças que se desenvolvem após a reprodução. Uma é para reparar ou prevenir os danos causados pelo mecanismo tóxico desencadeado pela doença e a segunda é para prevenir o fracasso ou para reparar os afetados através de mecanismos de garantia relevantes do envelhecimento. é claro que é diabólico que as causas do envelhecimento e / ou doenças sinergem e acelerem o desenvolvimento uns dos outros. Por outro lado, uma vez que aprendemos como eles interagem, é mais fácil encontrar pelo menos um tratamento parcial, contrariando apenas algumas ou mesmo uma das causas que interagem.

uma discussão mais específica sobre alguns dos pontos levantados segue.caso 3. Danos ao DNA e aumento da acumulação de mutação são muitas vezes sugeridos como causas significativas do envelhecimento e resultados do envelhecimento . Curiosamente, num estudo recente envolvendo leveduras, Kaya et al. avaliou as mutações que aparecem nas colónias de células-filhas de células-mãe Jovens e velhas, respectivamente, e descobriu que, embora o número de mutações tenha aumentado com a idade, os números foram surpreendentemente baixos. Eles estimaram menos de uma mutação por vida (replicativa), embora isso possa ser uma subestimação, como eles observaram. Também não observaram alterações genómicas estruturais significativas nessas células.Kaya et al. interpretei estes resultados como significando que as mutações e as mudanças genômicas em geral não desempenham um papel significativo no envelhecimento das leveduras e, pelo seu valor facial, deve-se concluir que elas também não são um resultado significativo do envelhecimento. De acordo com eles, as mutações pertencem a uma categoria de “formas de danos leves…que tomadas isoladamente não causam envelhecimento, o envelhecimento ainda pode resultar de danos cumulativos, para os quais estas formas de danos contribuem”. Finalmente, de acordo com eles, “as formas de danos leves são demasiado numerosas para serem protegidas contra”, o que está de acordo com as opiniões anteriormente expressas de um dos co-autores, que declarou a teoria radical livre do envelhecimento (FRTA) morto também .estas conclusões sugerem que muitos conceitos e teorias sobre o papel do estresse oxidativo e das mutações no envelhecimento estão provavelmente errados ou mal na necessidade de modificações significativas. Além disso, radicais livres e estresse oxidativo , que são consideradas causas importantes do envelhecimento, causam danos ao DNA e mutações, como discutido acima e mais tarde no texto. Finalmente, manutenção defeituosa do genoma e reparação do DNA são conhecidos por promover fenótipos de envelhecimento prematuro . Vale a pena, portanto, antes de cometer tais conceitos para a lata de lixo da história, para analisar criticamente o trabalho dos autores, e alguns estudos relacionados a fim de entender melhor o processo de envelhecimento em geral e, especificamente, em leveduras.

vários artigos citados por Kaya et al. demonstrar que durante a sua vida replicativa leveduras acumulam alguns danos e idade . Assim, as células antigas passam algumas das moléculas danificadas, proteínas agregadas e mitocôndrias disfuncionais para suas células filhas e filhas de mães muito velhas vivem uma vida mais Curta (replicativa). Curiosamente, netas de células-mãe antigas são aparentemente capazes de limpar os danos e sua vida é restaurada para a das filhas de mães jovens.

por Isso, deve concluir-se que, enquanto as leveduras idade e acumular algum dano durante a sua replicação vida, nem a taxa de envelhecimento, nem o dano acumulado foi ampla o suficiente para danificar permanentemente, mesmo que a última filha de uma mãe; que, de fato, filhas produzido colônias, como observado por Kaya et al. . O que acaba de ser discutido é importante por várias razões e uma diz respeito à validade das conclusões de Kaya et al.Kaya et al. discutiu um estudo aparentemente contraditório. Assim, Hu et al. encontrou números significativos de variedades de mudanças genômicas em populações de células muito antigas, a maioria das quais deixaram de se dividir. Como Kaya et al. note-se que é provável que estas mudanças ocorreram após a última filha ter sido budded. Eles especularam ainda que essas mudanças poderiam ter contribuído para a morte das células antigas, definindo a morte como uma incapacidade de criar mais uma filha, mas não para o processo de envelhecimento em si, embora isso não explique o que causou essas mudanças. No entanto, na realidade, as leveduras que acabaram de deixar de se dividir são tão “mortas” como outras células pós-mitóticas e senescentes precoces e como as mulheres em um período pós-menopausa precoce. Na verdade, todos eles vivem mais tempo depois disso e continuam sujeitos ao envelhecimento. As forças destrutivas nunca descansam. Que as células senescentes não morrem imediatamente após a sua última filha ser budded e permanecem metabolicamente activas durante dias depois disso é conhecido . A este respeito, Zadrag-Tecza et al. and Minois et al. alertei que as células que acabaram de deixar de dar à luz as filhas ainda não estão mortas.portanto, pode ser mais razoável sugerir que as mudanças genômicas e outras formas de dano resultam do envelhecimento e desempenham um papel significativo no envelhecimento que ocorre em uma mãe depois que a última filha é budded, mas não antes daquele momento. De facto , tal como afirmado pela Vijg, é provável que as mutações se acumulem mais rapidamente nos tecidos pós-mitóticos (células) do que nos que proliferam activamente. Além disso, é provável que o envelhecimento seja relativamente moderado até ou pouco antes da última filha nascer, mas acelera depois disso. Para aprender mais sobre o envelhecimento enquanto ele continua nas células que deixaram de se dividir e/ou organismos em períodos pós-reprodutivos e nas últimas fases da vida, temos que analisar vários mais papéis.Laun et al. apresentar evidência de stress oxidativo significativo em células antigas (senescentes ou quase senescentes), mas não em células jovens de levedura.um artigo mais recente de Brandes et al. é também informativo, embora tenham estudado leveduras cronologicamente envelhecidas que pararam de se dividir quando se aproximaram da fase estacionária. Eles observaram que logo após as células pararem de dividir um deslocamento pró-oxidante ocorre. Especificamente, o nível de NADPH diminui, enquanto os tióis de proteínas tornam-se dramaticamente oxidados. Em alguns casos, a oxidação foi auto-acelerada. Também é evidente a partir de seus resultados que, ao mesmo tempo ou pouco depois destes eventos, a mortalidade das leveduras, que era insignificante inicialmente, começou a acelerar. Pode-se concluir que, após o fim da reprodução das leveduras, elas experimentaram envelhecimento acelerado e danos, sugerindo causas sinergizantes em ação. Este envelhecimento acelerado levou a condições patológicas e à morte real (final) e não apenas à reprodução de uma das leveduras.

Aqui está um resumo do que aprendemos até agora, como resultado da análise feita: Durante a replicação de vida de leveduras alguns danos, tais como a proteína de agregados e algumas mutações, se acumula e, potencialmente, isso pode levar a danos maiores. O dano acumulado durante a vida replicativa, mas não devido a mutações, é suficiente para eliminar a capacidade das células de reproduzir, mas não matá-las no sentido literal da palavra. No período subsequente, como resultado de novos danos, o envelhecimento acelera, provavelmente porque as causas do envelhecimento, cujos níveis aumentam, se sinergem uns com os outros e isso finalmente leva à morte. As causas sinergizantes provavelmente incluem mudanças genômicas e formação de agregados, bem como outras formas de dano, tais como estresse oxidativo. o fim da vida replicativa das leveduras é o fim de seu período replicativo e não de sua vida , e os resultados de Kaya et al. sugere fortemente que as mutações não fazem parte do mecanismo que impede a replicação. A natureza deste mecanismo foi discutida recentemente por Bilinski e Zadrag-Tecza . Nesse sentido, o estresse oxidativo é um bom candidato para um mecanismo que pára a replicação ou pode pelo menos ser um dos fatores que o desencadeia. Assim, mutantes com deficiência de SOD ou glutationa peroxidase têm uma vida replicativa dramaticamente mais Curta . É provável que a evolução preserve este mecanismo e possa até mesmo tê-lo aperfeiçoado e sincronizado, uma vez que a produção de filhas significativamente prejudicadas é improvável que seja benéfica para o grupo e para a espécie. A analogia com os humanos é evidente. Bilinski e Zadrag-Tecza aconselham cautela sobre o uso da levedura como um organismo modelo de Gerontologia. De qualquer forma, parece óbvio que a compreensão correta sobre a natureza do envelhecimento em leveduras, bem como em seres humanos, não pode ser alcançada estudando apenas as mudanças que ocorrem antes do fim da vida reprodutiva. Assim, evidentemente, leveduras e muitas outras células e organismos podem ser considerados no lag fase de envelhecimento, ou no início do período de aceleração, onde o envelhecimento, embora progredindo, não tem acelerado significativamente, pelo menos até, aproximadamente, a última fase do período reprodutivo. Mais sobre o cronograma da mudança do período de lag, que também pode ser chamado de período de mortalidade latente, para o de envelhecimento acelerado e mortalidade em seres humanos pode ser lido na revisão por Salinary e De Santis . Tudo isto não deve significar que os danos relacionados com o envelhecimento (incluindo mutações) não ocorram de modo algum na divisão das células e antes do fim da reprodução e que esses danos não podem contribuir para o desenvolvimento de doenças, especialmente em organismos com maior tempo de vida cronológico do que leveduras. pode-se especular que o desvio pró-oxidante observado por Brandes et al. é dependente da espécie ou da condição. Como os autores discutem, isso não é provável uma vez que mudanças semelhantes foram observadas em experimentos com roedores envelhecidos também. Alguns dos resultados mais definitivos foram obtidos nos laboratórios de Sohal e Orr, que observaram uma mudança pró-oxidante semelhante em moscas da fruta envelhecidas . Além disso, eles fizeram um número significativo de observações importantes, tais como a de que o excesso de produção de enzimas antioxidantes, tais como a glicose-6-desidrogenase, thioredoxin redutase, e peroxiredoxins 3 e 5 aumentou o tempo de vida da Drosophila e que o tempo de vida da Drosophila underexpressing tanto peroxiredoxin 3 e peroxiredoxin 5 foi cinco vezes menor do que a do tipo selvagem . O significado das conclusões de Sohal, Orr, e colegas de trabalho foi sublinhado em minha revisão anterior .

os resultados de Brandes et al. e de Sohal, Orr e colegas de trabalho apoiam a FRTA, apesar da falta de provas claras de que a produção de ROS foi substancialmente aumentada. O que estes autores têm observado em leveduras envelhecidas e Drosophila é o desenvolvimento dramático do estresse oxidativo, uma vez que o estado alcançado após a mudança pró-oxidante é o estresse oxidativo e deve ser chamado assim. De acordo com a definição original e ainda válida de Sie , estresse oxidativo é “uma perturbação no equilíbrio pró-oxidante–antioxidante em favor do primeiro.”Por outras palavras, o stress oxidativo pode resultar quer do aumento da produção de radicais livres, ROS e outros oxidantes, quer de uma diminuição da capacidade das enzimas e antioxidantes para vasculhar estas espécies e/ou reparar os danos causados por elas. Note que em todos estes casos, as espécies que causam os danos são os radicais livres, ROS e outros oxidantes; esta é a essência da teoria do estresse FRTA/oxidativo do envelhecimento! A este respeito, o NADPH e os tióis são importantes para a reparação redutiva de enzimas inactivadas, formas oxidadas de antioxidantes, etc., entre outras coisas. Este tema também foi discutido anteriormente . No entanto, radicais livres e até mesmo oxidantes em geral, embora importantes causas de envelhecimento, são apenas uma das causas de danos e, portanto, de envelhecimento. Isto foi realizado por muitos e, portanto, a FRTA é apenas uma parte, embora importante, da GTA .

Muito importante para os tópicos em discussão são observações feitas por Gladyshev e colegas. Prepararam e analisaram uma estirpe de levedura mutante (designada Δ8) sem oito peroxidases tiol (peroxiredoxinas e peroxidases glutationa) envolvidas na eliminação de H2O2 . Esta estirpe teve uma vida replicativa significativamente mais curta e, obviamente, acumulou danos graves, levando a um aumento dramático em mutações pontuais e diminuição da taxa de crescimento também. Além disso, quando o mutante foi submetido a acumulação de mutações a longo prazo, o tempo de vida e a taxa de crescimento foram ainda mais reduzidos. Tudo isso parece sugerir que as mutações que eliminam ou diminuem a atividade de certas enzimas são capazes de causar o envelhecimento, neste caso principalmente por causar estresse oxidativo, que por sua vez resultou em muitas mais mutações. Obviamente, os danos causados pelas ações cooperativas dessas mutações e outras causas foi significativo o suficiente para resultar em envelhecimento precoce e afetar dramaticamente até mesmo a capacidade reprodutiva do mutante. Além disso, pode-se esperar que o envelhecimento acelere mais rapidamente sob estresse, que o tipo selvagem inevitavelmente experimentará. Notavelmente, a expressão de mesmo um único tiol peroxidase poderia atenuar significativamente o fenótipo de ∆8 células .observação de Fomenko et al. é importante para a presente discussão e para a discussão sobre o papel de H2O2 e outros ROS como sinalizadores e/ou agentes tóxicos e causadores de envelhecimento. Assim, eles descobriram que o mutante Δ8 foi incapaz de ativar e reprimir a expressão do gene em resposta ao H2O2. Como discutido pelos autores, isso sugere que H2O2 está envolvido no processo de sinalização redox apenas porque é um substrato das peroxidases, enquanto reações laterais com outros tióis, proteínas, etc. desempenhar um papel insignificante, se houver, em contraste com o que muitos acreditam. Parece lógico concluir que essas reações laterais de H2O2 causam danos, que precisa ser constantemente (redutivamente ou de outra forma) reparado, ao invés de desempenhar um papel na sinalização específica. embora a análise da literatura relevante possa ser continuada praticamente para sempre, a que foi feita até agora parece essencialmente apoiar fortemente se não provar os pontos de discussão.