Zelador Genes
Por que a mutação de uma única cópia de um gene supressor de tumor de tornar um indivíduo tão propensas ao câncer se muitos genes que deve ser transformado para alcançar o totalmente neoplásicas estado? Muitos dos genes supressores do tumor também desempenham algum papel, direta ou indiretamente, como “zeladores”.”Os genes zelosos são os genes responsáveis pela manutenção de outros genes saudáveis (isto é, pela supressão da mutação). Um bom exemplo de um gene supressor de tumor com alguma capacidade zeladora é o gene p53. Este gene sofre mutação em mais de 50% de todos os tumores humanos e é, portanto, um dos principais contribuintes para a progressão do cancro. Além de desempenhar um papel regulador do crescimento direto, p53 desempenha um papel secundário em ajudar o genoma a recuperar de mutações prejudiciais. Desempenha um papel crítico num “checkpoint” do ciclo celular antes da replicação do ADN, que permite à célula parar e reparar o ADN danificado, ou sinaliza a célula para se destruir através de uma via chamada “apoptose” se estiver demasiado danificada. Assim, defeitos no gene p53 levam a uma diminuição da capacidade da célula para cuidar de danos em seu próprio DNA. Isto conduz, então, a taxas de mutação mais elevadas, quer espontaneamente quer devido à exposição a mutagénios, levando a uma rápida acumulação de defeitos noutros genes.
os verdadeiros genes “zeladores”, no entanto, estão geralmente mais directamente envolvidos na reparação do ADN e criam níveis de mutação muito mais elevados do que os normalmente associados às mutações p53. Além disso, podem causar elevadas taxas de mutação, mesmo em células que não estão expostas a mutagéneos. Dois dos genes cuidadores mais bem estudados são o mlh1 e o msh2, que são genes envolvidos na reparação de erros de correspondência de bases de ADN que foram mal incorporados durante a replicação do ADN. Assim, as mutações nestes genes aumentam grandemente a taxa de mutações pontuais nos genes. Com esta maior taxa de mutação, é então uma questão de quando mutações suficientes ocorrerão para causar o desenvolvimento do tumor, em vez de se um tumor pode se desenvolver.
Existem tipos de instabilidade do DNA, além de reparos inadequados, que são ainda mais comuns no câncer. Os mecanismos destes tipos de instabilidades são menos bem compreendidos, mas envolvem a eliminação ou duplicação de grandes segmentos de cromossomos, translocações cromossômicas, aneuploidia e outras aberrações cromossômicas. Estas instabilidades cromossómicas contribuem para a progressão do cancro de várias formas.as deleções de segmentos de DNA podem resultar na perda de genes supressores de tumores (Figura 3), o que leva o tumor a crescer mais agressivamente. Duplicações de segmentos de cromossomas podem causar aumento do número de cópias de protooncógenos (Figura 1), Levando a níveis mais elevados de expressão que levam esses genes a estimular o crescimento do tumor. Translocações cromossômicas também foram encontradas para contribuir para a tumorigenese, causando a fusão de um oncogeno com um gene diferente (Figura 1). A translocação cromossômica geralmente resulta na fusão do proto-oncogeno com um gene diferente no outro cromossomo. O padrão de expressão do gene de fusão nos tecidos do corpo é geralmente alterado em relação à expressão normal de proto-oncogeno. Mais uma vez, isso pode resultar em tipos específicos de tumor.
em uma série de doenças genéticas, tais como síndrome de Bloom e anemia de Fanconi, o defeito primário parece ser a instabilidade cromossômica. Os indivíduos com estas síndromes são muito suscetíveis à tumorigenese também. Assim, é claro que uma série de genes individuais podem contribuir para este tipo de instabilidade. O gene da síndrome de Bloom parece ser uma helicase que está provavelmente envolvida em algum aspecto da replicação cromossômica. Um número de genes diferentes podem Na verdade causar anemia de Fanconi, embora suas funções são desconhecidas. Assim, um número significativo de genes individuais são susceptíveis de contribuir para a instabilidade cromossômica dos tumores se eles são danificados.
