Artigos, ver p 2919, 2931, 2960, 2963 e 2967

Moderna reperfusão tratamento para as fases iniciais do infarto agudo do miocárdio, o que é realmente bastante milagroso, se você parar para pensar sobre isso, surgiu a partir de uma compreensão fundamental da trombose coronária. Poderemos algum dia também ser capazes de restaurar a função para pacientes que vêm em dias, ou mesmo anos, após um enfarte do miocárdio? Se alguma vez vamos desenvolver tratamentos biológicos que restaurem a função cardíaca através da regeneração do tecido, precisamos entender o básico. Assim, como os cardiomiócitos do coração se reabastecem é mais do que uma curiosidade acadêmica, porque esta compreensão fundamental provavelmente será crucial para a construção de estratégias regenerativas de sucesso para corações falhados.nesta questão da circulação, 5 grupos de investigadores abordaram a mesma questão biológica e chegaram todos à mesma conclusão. : que as células do coração Que expressam o antigénio de superfície celular Sca – 1 não se tornam cardiomiócitos em qualquer grau significativo e, em vez disso, tornam-se células endoteliais. Estes artigos acrescentam ao corpo crescente de evidências de que, em mamíferos adultos, os nossos novos cardiomiócitos surgem de cardiomiócitos pré-existentes e raramente (se é que existem) de células estaminais adultas cardíacas.1 no entanto, estes novos artigos não fornecem apenas uma peça do quebra-cabeças da biologia do miocárdio; juntos, os artigos também fornecem perspectiva sobre como a ciência avança ao longo do tempo para beneficiar todos nós. Para explicar este ponto, vale a pena considerar como começou o conceito de células estaminais adultas cardíacas.as células estaminais adultas são células que se podem auto-renovar e também diferenciar para ≥ 2 tipos diferentes de células. Existem exemplos bem estabelecidos de células estaminais adultas, por exemplo, no sistema hematopoiético, no epitélio intestinal e no folículo piloso.Há cerca de 15 anos, as células estaminais adultas eram excitantes para todas as áreas da biologia dos mamíferos, por boas razões.3 o uso de células estaminais embrionárias foi altamente controverso por razões éticas e religiosas; assim, as células estaminais adultas pareciam ser a solução para regenerar tecidos humanos. George Walker Bush foi presidente dos Estados Unidos, e ele apoiou a pesquisa de células estaminais adultas, mas se opôs à pesquisa de células estaminais embrionárias.4 células-tronco adultas podem potencialmente ser isoladas de um tecido existente (possivelmente até mesmo uma pequena biópsia ou uma amostra de sangue), expandidas, e então usadas para criar números ilimitados de células diferenciadas de um paciente. Independentemente do tecido de interesse, os investigadores queriam identificar e isolar as células estaminais putativas endógenas desse tecido.

O conceito de células estaminais adultas residentes era, portanto, extremamente atraente, porque isolar e explorar tal célula poderia teoricamente gerar novas células autólogas para reconstituir corações danificados. Cada paciente pode ser essencialmente o seu próprio dador cardiomiocitário. O desafio para os investigadores cardiovasculares foi encontrar células estaminais adultas cardíacas; sem um marcador de superfície celular para identificar as células, foi como procurar uma agulha num palheiro sem saber como é uma agulha. Assim, numerosos investigadores naturalmente se voltaram para o sistema hematopoiético adulto, no qual moléculas de superfície celular bem caracterizadas como C-kit e Sca-1 já tinham sido identificadas em células-tronco. (A história do C-kit assumiu uma vida própria e não será discutida em detalhes neste breve editorial.)

Sca-1 é um membro da superfamília de proteínas Ly6; existem pelo menos 35 proteínas Ly6 humanas e 61 proteínas Ly6 de rato.5 a função da proteína da superfície celular Sca-1 do rato ainda é desconhecida e não existe uma contrapartida humana clara (ortolog) da proteína SCA-1 do rato.; a região do genoma do rato que codifica a Sca-1 e várias outras proteínas Ly6 está ausente no genoma humano.Em 2003, Oh et al6 relatou o isolamento das células Sca-1+ do miocárdio do Ratinho; estas células podem ser cultivadas e direccionadas para cardiomiócitos aparentes em laboratório. Além disso, quando injectadas em corações de rato feridos, as células Sca-1+ parecem fundir-se com cardiomiócitos e diferenciar-se em cardiomiócitos. No entanto, o transplante de células pode não refletir o seu papel natural endógeno, e assim Uchida et al7 estudou um ratinho que expressou uma proteína fluorescente em células que em algum momento expressaram Sca-1. Usando ratos geneticamente modificados para marcar células expressando um gene permite seguir essas células ao longo do tempo, uma técnica em biologia do desenvolvimento chamada “mapeamento de linhagem”.”Uchida et al concluded that noncardiomyocytes that expressed Sca-1 continuously generate cardiomyocytes throughout life at a high rate.7

O conceito de células Sca-1+ como células estaminais adultas cardíacas não foi, até agora, completamente examinado pela comunidade científica mais alargada. Nesta edição da circulação, 2 artigos originais de pesquisa básica e 3 letras de pesquisa abordam este conceito com a nova tecnologia de engenharia genética do rato. O estudo de Neidig et al8 descreve a introdução de uma recombinase indutível ao fármaco (tamoxifeno, amplamente utilizado para mapeamento da linhagem) no genoma do rato no locus Sca-1. Ao ligarem a recombinase com tamoxifeno e marcarem as células Sca-1+, determinaram que as células Sca-1+ se tornaram células endoteliais, com muito poucos cardiomiócitos marcados. Vagnozzi et al9 usaram o método da recombinase indutível e também geraram uma recombinase constitutiva (sempre on) no locus Sca – 1; Eles descobriram que as células Sca-1+ geraram vasculatura cardíaca ao longo do desenvolvimento, durante o envelhecimento e após a lesão, com uma contribuição trivial para a população de cardiomiócitos. Um terceiro estudo,por Zhang et al, 10 projetou uma série de ratos geneticamente alterados para identificar e rastrear células Sca-1+ no coração; eles descobriram que as células Sca-1+ são apenas da linhagem endotelial. Um quarto estudo realizado por Tang et al11 gerou um novo ratinho com a recombinase CRE indutível feita em conjunto com a proteína Sca-1 e com uma sequência peptídica auto-clivante entre a proteína Cre e a proteína SCA-1 endógena; esta estratégia não perturba a produção endógena da proteína Sca-1. Tang et al11 descobriu que não surgiram cardiomiócitos das células Sca-1+, com células Sca-1+ gerando predominantemente células endoteliais e fibroblastos. Finalmente, um quinto estudo da Soonpaa et al12 isolou células Sca-1+ de ratinhos que expressaram uma proteína fluorescente repórter e um segundo reporter que marcou núcleos cardiomiocitários; isto permitiu aos investigadores transplantarem células Sca-1+ em células cardíacas feridas e determinar se as células se tornaram cardiomiócitos. Soonpaa et al não encontraram cardiomiócitos provenientes das células Sca-1+ transplantadas.assim, usando várias técnicas diferentes em muitos laboratórios diferentes, estes 5 estudos mostram que as células Sca-1+ no coração raramente se tornam cardiomiócitos, e o destino dominante de uma célula cardíaca Sca-1+ é tornar-se uma célula endotelial (figura). Em retrospectiva, não devemos ficar surpresos que as células Sca-1+, e as células c-kit+, bem como, 13 tornam-se predominantemente células endoteliais no coração, porque estes marcadores foram descritos em células estaminais hematopoiéticas. Células endoteliais e células-tronco hematopoiéticas compartilham muitos marcadores, e origens de desenvolvimento, também.

os investigadores que inicialmente propuseram células Sca-1+ como células estaminais adultas cardíacas fizeram algo de errado? Claro que não. Estes são investigadores que têm conduzido uma ciência notável ao longo de suas carreiras distintas. Estes estudos anteriores utilizaram as melhores técnicas nessa altura e comunicaram observações que ainda são válidas para as abordagens utilizadas. No entanto, a questão sobre o papel das células endógenas Sca-1+ estava faltando, e isso aguardava as abordagens de mapeamento da linhagem que são discutidas aqui. Como um exemplo de como novas técnicas podem mudar as conclusões, meu próprio laboratório realizou estudos há uma década que sugeriram a importância das células estaminais cardíacas adultas,14 apenas para descobrir mais tarde, com tecnologia mais avançada, que os cardiomiócitos existentes são a fonte primária para uma nova geração de miócitos no coração de mamíferos adultos.15 além disso, embora os estudos nesta questão da circulação eliminem rigorosamente o conceito de que as células Sca-1+ geram cardiomiócitos significativos no ratinho, não eliminam a possibilidade de que as células SCA-1+ cardíacas possam ser manipuladas produtivamente em laboratório. Por fim, a expansão do pool endotelial Sca-1+ pode fornecer novos insights sobre a angiogênese e, portanto, as células Sca-1+ devem continuar como uma área investigativa.em resumo, esta recolha de novos dados indica que as células endógenas Sca-1+ não são uma fonte importante de cardiomiócitos em mamíferos adultos, acrescentando ao conceito de que os próprios cardiomiócitos são as células que geram novos cardiomiócitos no coração adulto.16 Este é um caso de um grupo de investigadores que provam que outro grupo de investigadores está errado, ou são novas técnicas que levam a uma mudança na interpretação? Este último é o caso aqui, porque este é inerentemente o próprio processo da própria ciência, trabalhando para uma compreensão consensual de um conceito com iterações que aplicam a melhor tecnologia disponível na época. E por isso, devemos aplaudir os investigadores que seguiram os estudos de células estaminais adultas nesta questão da circulação, e os investigadores que começaram a aventura, também. A longo prazo, a ciência é mais um desporto de equipa do que um desporto individual.

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