Abstrato

a utilização de inibidores da caspase revelou a existência de programas alternativos de morte de células de reserva para a apoptose. O inibidor de largo espectro da caspase zVAD-fmk modula os três principais tipos de morte celular. A adição de zVAD-fmk bloqueia a morte das células apoptóticas, sensibiliza as células à morte das células necróticas e induz a morte das células autofágicas. Vários estudos demonstraram um papel crucial no complexo cinase RIP1 e no translocador nucleótido adenosina (ANT)–ciclofilina D (CypD) na morte de células necróticas. O mecanismo subjacente da sensibilização mediada pela zVAD-fmk à morte das células necróticas envolve a inibição da proteólise da RIP1 mediada pela caspase–8 e perturbação da interacção ANT-CypD. O RIP1 também está envolvido na morte de células autofágicas. Inibidores da Caspase e estudos de knockdown revelaram papéis negativos para catalase e caspase-8 na morte de células autofágicas. O papel positivo do RIP1 e o papel negativo da caspase-8 na morte de células necróticas e autofágicas sugerem que as vias destes dois tipos de morte celular estão interligadas. A morte celular necrótica representa uma resposta celular rápida envolvendo produção de espécies de oxigênio reativo mitocondrial( ROS), diminuição da concentração de trifosfato de adenosina e outros insultos celulares, enquanto que a morte celular autofágica começa pela primeira vez como uma tentativa de sobrevivência através da limpeza de mitocôndrias danificadas pela ROS. No entanto, quando este processo ocorre em excesso, a própria autofagia torna-se citotóxica e, eventualmente, leva à morte de células autofágicas. Uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares dessas vias alternativas de morte celular pode fornecer ferramentas terapêuticas para combater a morte celular associada a doenças neurodegenerativas, patologias de isquemia-reperfusão e doenças infecciosas, e também pode facilitar o desenvolvimento de estratégias citotóxicas alternativas no tratamento do câncer.