TEXT

o gene CHD1 codifica uma proteína de remodelação da cromatina dependente do ATP que regula a abertura da cromatina e desempenha um papel na transcrição (resumo por Pilarowski et al., 2018).

O murino gene “chromodomain helicase-DNA-binding protein-1′ (Chd1) foi isolado por Delmas et al. (1993) in a search for proteins that bind a DNA promoter element. A presença de domínios chromo (chromatin organization modifier) e um domínio helicase/ATPase relacionado com SNF2 levou à especulação de que este gene regula a estrutura cromatina ou transcrição de genes. Woodage et al. (1997) cloned and characterized 3 novel human genes related to the mouse Chd1 gene, referred to as CHD1, CHD2 (602119), and CHD3 (602120). O chd1 humano codifica uma proteína prevista de 1709 aminoácidos que compartilha 95,5% de identidade com o polipéptido chd1 do Ratinho 1711 aminoácidos. O exame das bases de dados de sequência revelou vários genes mais relacionados, a maioria dos quais não eram conhecidos por serem semelhantes ao chd1 do rato, produzindo um total de 12 genes CHD altamente conservados de organismos tão diversos como leveduras e mamíferos. A maior região de variação de sequência está na parte C-terminal das proteínas, uma região com atividade de ligação ao DNA no chd1 do Ratinho. A supressão focalizada do único gene CHD da Saccharomyces cerevisiae demonstrou que as estirpes de deleção eram menos sensíveis do que o tipo selvagem ao efeito citotóxico do 6-azauracilo. This finding suggested to Woodage et al. (1997) that enhanced transcriptional arrest at RNA polymerase II pause sites due to 6-azauracil-induced nucleotide pool depletion was reduced in the deletion strain and that levedure CHD1 inhibited transcription. Esta observação, juntamente com os papéis conhecidos de outras proteínas com domínios cromo ou SNF2 relacionados helicase/ATPase, sugeriu que a alteração da expressão genética por genes CHD pode ocorrer pela modificação da estrutura cromatina, que pode alterar o acesso do aparelho transcriptional ao seu modelo de DNA cromossomal.

o Fermento SAGA (Spt-Ada-Gcn5 acetyltransferase) e SLIK (SAGA-like) são 2 altamente homólogos e conservada multisubunit CHAPÉU complexos, que preferencialmente acetilar histonas H3 (ver 602810) e H2B (ver 609904) e deubiquitinate da histona H2B. Orar-Grant et al. (2005) identified the cromatin remodeling protein Chd1 as a component of SAGA and SLIK. Os seus resultados indicaram que 1 dos 2 cromodomas do Chd1 interage especificamente com a marca de lis4 metilada na histona H3 que está associada à actividade transcriptional. Além disso, o complexo SLIK demonstrou uma maior acetilação de um substrato metilado, e esta actividade dependia de um cromodomain funcional de ligação ao metilo, tanto in vitro como in vivo.

Flanagan et al. (2005) described the structure of the tandem arrangement of human CHD1 chromodomains and its interactions with histone tails. Ao contrário de HP1 (ver 604478) e Polycomb (ver 602770) proteínas que utilizam único chromodomains para ligar para seus respectivos metilado da histona H3 caudas, o 2 chromodomains de CHD1 cooperar para interagir com 1 metilado H3 cauda. Flanagan et al. (2005) showed that the human CHD1 double chromodomains target the lisine-4-methylated histone H3 tail (H3K4me), a hallmark of active chromatin. O reconhecimento do metilamónio envolve 2 resíduos aromáticos, não a gaiola aromática de 3 resíduos utilizada pelos cromodomains das proteínas HP1 e Policomb. Além disso, inserções únicas dentro da cromodomain 1 da CHD1 bloqueiam o local esperado de ligação da cauda H3 visto em HP1 e Policomb, em vez de direcionar a ligação H3 a uma ranhura na junção de nós de ligação. Gaspar-Maia et al. (2009) demonstrou que o factor de remodelação da cromatina Chd1 é necessário para manter a cromatina aberta das células estaminais embrionárias pluripotentes do rato. Chd1 é uma proteína da eucarromatina que associa os promotores de genes ativos, e a baixa regulação de Chd1 leva à acumulação de heterocromatina. As células estaminais embrionárias carentes de Chd1 já não são pluripotentes, porque são incapazes de dar origem a endodermia primitiva e têm uma alta propensão para a diferenciação neural. Além disso, o Chd1 é necessário para uma reprogramação eficiente dos fibroblastos para o estado das células estaminais pluripotentes. Gaspar-Maia et al. (2009) concluiu que o Chd1 é essencial para a cromatina e pluripotência abertas das células estaminais embrionárias, e para a reprogramação de células somáticas para o estado pluripotente. Zhao et al. (2017) procurou identificar genes “sintéticos-essenciais” no cancro: aqueles que são ocasionalmente excluídos em alguns cancros, mas são quase sempre retidos no contexto de uma deficiência específica tumor-supressor. Eles postularam que tais genes essenciais sintéticos seriam alvos terapêuticos em cancros que abrigam deficiências específicas do supressor do tumor. Além de interações sintéticas-letais conhecidas, esta abordagem descobriu o Fator de ligação do DNA da cromatina helicase CHD1 como um gene putativo essencial-sintético em cancros com deficiência em PTEN (601728). Em cancros da próstata e da mama com insuficiência de PTEN, a depleção de CHD1 é profunda e especificamente suprimida a proliferação celular, a sobrevivência celular e o potencial tumorigênico. Mecanicamente, a PTEN funcional estimula a fosforilação mediada pelo GSK3-beta (605004) dos domínios de degron CHD1, que promove a degradação do CHD1 através da via beta-TrCP (BTRC; 603482) mediada pela ubiquitinação-via proteosoma. Inversamente, a deficiência de PTEN resulta na estabilização de CHD1, que por sua vez engaja a trimetil lisina – 4 histona H3 (H3K4me3; ver 602810) modificação para activar a transcrição da rede genética PROTUMORIGÉNICA TNF (191160)-NF-kappa-B (ver 164011). Zhao et al. (2017) concluiu que o seu estudo identificou uma nova via PTEN no cancro e forneceu um quadro para a descoberta de alvos “rastreáveis” em cancros que abrigam deficiências específicas do supressor de tumores.

Woodage et al. (1997) mapped the human CHD1 gene to 5q15-q21 by PCR screening of the CEPH YAC library.

em 5 raparigas não relacionadas com a síndrome de Pilar-Bjornsson (PILBOS; 617682), Pilar e outros. (2018) identified heterozigous missense mutations in the CHD1 gene (see, e.g., 602118.0001-602118.0004). Eles identificaram uma mutação heterozigótica em CHD1 em outra garota com um distúrbio de desenvolvimento neurológico, mas ela também carregava mutações bialélicas, provavelmente patogénicas no gene WDR62 (613583) e, portanto, não foi mais estudada. Todos os pacientes foram identificados através de estudos de sequenciamento completo e colaboração com outros pesquisadores através da base de dados GeneMatcher. Os 5 doentes restantes tinham mutações que afectavam a perda de uma arginina, e várias das mutações estavam localizadas em regiões estruturalmente importantes. As células derivadas de um dos doentes mostraram um aumento global de uma modificação fechada da cromatina (H3K27me3) em comparação com as células de controlo, sugerindo que a mutação teve efeitos funcionais. Os estudos funcionais in vitro e os estudos com células do doente não foram realizados nos outros doentes. Os autores identificaram 3 pacientes previamente descritos em grandes pesquisas de indivíduos com autismo que tinham mutações de novo missense (L1016V e R1203Q) e nonsense (Leu1517fsTer) no gene CHD1; no entanto, a informação fenotípica fornecida nestes relatórios foi limitada. Um paciente adicional com uma deleção abrangendo o gene RGMB (612687) e a maioria do gene CHD1 tinha sido relatado, mas esta criança não tinha anormalidades de desenvolvimento neurológico. Pilar et al. (2018) concluiu que as mutações de missense no gene CHD1 podem causar defeitos de desenvolvimento neurológico através de um efeito negativo dominante e não através da haploinsuficiência.