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Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque frágil córnea síndrome-1 (BCS1) é causada por mutação homozigótica no ZNF469 gene (612078) no cromossomo 16q24.

Frágil córnea síndrome (BCS) é caracterizado pelo azul sclerae, ruptura da córnea após trauma mínimo, ceratocone ou keratoglobus, hyperelasticity da pele, e hipermobilidade das articulações (Al-Hussain et al., 2004). É classificada como uma forma de síndrome de Ehlers-Danlos (Malfait et al., 2017).

heterogeneidade genética da síndrome da córnea quebradiça

síndrome da córnea quebradiça-2 (BCS2; 614170) é causada por mutação no gene PRDM5 (614161) no cromossoma 4q27.

O kyphoscoliotic tipo de Ehlers-Danlos (EDS VI; 225400), foi ao mesmo tempo separados em EDS VIA (com lisil hydroxylase de deficiência) e EDS VIB (normal lisil hydroxylase de atividade). The designation EDS VIB was then then thought to include the brittle cornea syndrome. Outra entidade anteriormente chamada EDS VIB é agora conhecida como o tipo musculocontratural de EDS (601776), causada por mutação no gene CHST14 (608429).

Bertelsen (1968) descreveu uma irmã e um irmão, nascido de pais primos em primeiro grau, com esclerosas azuis e córneas quebradiças. A irmã era conhecida por ter esclerose azul ao nascer, e aos 2 anos de idade, ela se apresentou com uma córnea direita rompida após uma pequena queda. A reparação não foi bem sucedida e o olho foi enucleado. Um ano depois, ela apresentou ruptura da córnea esquerda, novamente após um ligeiro trauma indireto. A ferida fechou com sucesso ao longo do tempo, mas o olho mais tarde tornou-se amaurotico, presumivelmente devido ao descolamento da retina; além disso, o diâmetro da córnea deste olho foi consideravelmente maior do que o normal (14 mm). Seu irmão mais novo também foi conhecido por ter esclerose extremamente azul, e exame ocular com 1 mês de idade mostrou diâmetros córneos de 11 mm, mais profundos do que a câmara anterior normal, e miopia de 10-diopter. Com 1 ano de idade, os diâmetros da córnea eram de 12 mm com curvatura normal, e o exame da lâmpada de fenda sob anestesia mostrou uma córnea muito fina que era aproximadamente um terço da espessura normal, com uma câmara anterior mais profunda do que a normal. Fundi era normal, e não havia evidências de discos escavados. Tinha sofrido uma fractura do úmero distal à nascença, mas o exame de raio-x mostrou densidade óssea normal, e não ocorreram mais fracturas. O exame microscópico do olho enucleado da irmã mostrou que a afinação da córnea foi localizada na membrana de Bowman e na substância propria, que Bertelsen (1968) observou serem de origem mesodérmica, como a esclera; a espessura da membrana de Descemet e endotélio não foi afetada. O desbaste da córnea e da esclera foi devido, em parte, a um número reduzido de lamelas e, em parte, a uma redução na espessura das lamelas individuais, que também continham uma quantidade excessiva de fibras reticulares. O epitélio da córnea tinha um número normal de camadas celulares. Bertelsen (1968) concluiu que este fenótipo representava a disgenese mesodérmica. Os pais, duas irmãs e um irmão tinham olhos normais sem miopia. A sibs afectada não apresentou quaisquer sinais de síndrome de Marfan (ver 154700) ou síndrome de Ehlers-Danlos, e não houve antecedentes familiares de fragilidade óssea. Stein et al. (1968) reported brittle cornea associated with blue sclera in 2 Tunisian Jewish brothers with consanguineous parents, indicating autosomal recessive inheritance. Hyams et al. (1969) relatou um garoto judeu Tunisiano afetado que pode ter sido relacionado com os pacientes de Stein et al. (1968) porque ” as duas famílias vêm da mesma cidade na Tunísia. Badtke (1941) relatou duas irmãs, nascidas de pais consanguíneos, com sclerae azul e keratoconus do Tirol do Sul. Tucker (1959) relatou a desordem em um irmão e irmã com pais de primeiro primo, e Arkin (1964) descreveu um menino de 17 anos afetado. As características incluíam sclerae azul; córnea grande, nublada, fina, volumosa, notada desde o início da vida, e imitando buftalmos, mas acompanhada por pressão intra-ocular normal; fragilidade da córnea com ruptura repetida; anormalidades dentárias um pouco como as da osteogênese imperfeita; propensão anormal para fratura de ossos; dedos longos, esbeltos e hiperextensíveis; e hérnia. Os casos Tunisinos de Stein et al. (1968) and Hyams et al. (1969) had red hair, a sufficiently unusual finding in this group to suggest to the authors that it was a part of the syndrome. Em queratoglobus o desbaste da córnea é generalizado ou na periferia, enquanto em Queratocone é principalmente central.

Greenfield et al. (1973) relatou 2 sibs afetados com pais primos em primeiro grau. Judisch et al. (1976) studied 2 brothers with fragilitas oculi and other abnormalities and found normal lysyl hydroxylase activity, thus distinguishing the disorder from EDS VIA. Cadle et al. (1985) studied 3 sisters with EDS VI phenotype but normal lysyl hydroxylase and the additional feature of macrocephaly. Na revisão concluiu-se que os 2 sibs relatados por Judisch et al. (1976) also had macrocephaly, and Cadle et al. (1985) suggested that macrocephaly and EDS VI phenotype was a recessive entity.

Ticho et al. (1980) described a brother and sister, aged 16 and 8 years, with red hair, blue sclera, uniform keratoglobus, and extremely thin corneae with several leucomata from previous spontaneous perforations. Não foram encontradas manifestações sistémicas e os exames de sangue foram normais. Seus três irmãos e seus pais, primos em primeiro grau de origem judaica Tunisina, tinham cabelo escuro e nenhuma anormalidade nos olhos. Zlotogora et al. (1990) identificou 2 grupos de pacientes com síndrome da córnea quebradiça. O primeiro grupo, composto por 5 famílias de origem judaica Tunisina, foi caracterizado por cabelos ruivos em todos os indivíduos afetados. No segundo grupo, 9 famílias de várias origens étnicas mostraram uma distribuição normal da cor do cabelo nas pessoas afetadas. Zlotogora et al. (1990) suggested that the locus for the gene may be closely linked to the locus for a gene responsible for hair color, with linkage disequilibrium in Tunisian Jews.

Royce et al. (1990) described brittle cornea and blue sclerae in association with red hair in the 4-year-old daughter of healthy, consanguineous Syrian parents. Outras características incluíram hiperextensibilidade articular, pele macia e aurículas displásicas com cartilagem excepcionalmente macia. A microscopia eletrônica mostrou alterações Ultra-estruturais dramáticas na derme: distribuídos por toda a sua espessura eram ‘buracos’ de 20-60 mícrons de largura ou espaços livres de fibra, cheios de material amorfo. Al-Hussain et al. (2004) described 23 patients with brittle cornea syndrome from 13 Middle Eastern families (9 from Saudi Arabia, 2 from Syria, 1 from Jordan, and 1 from Yemen). Foi observado um total de 28 acontecimentos de ruptura da córnea em 17 doentes; 9 destes doentes apresentaram rupturas bilaterais. Aos 4 anos de idade, 50% dos doentes tinham sofrido ruptura da córnea. Os esclerosos azuis estavam presentes em todos os 22 pacientes examinados, e 20 pacientes tinham laxidade articular. A maioria dos doentes também tinha hiperelasticidade cutânea sem fragilidade excessiva. Todos os 19 doentes examinados bioquímicamente mostraram actividade normal de lisil-hidroxilase. Christensen et al. (2010) restudied a brother and sister with brittle cornea syndrome who were originally reported by Bertelsen (1968) as having ‘disgenesis mesodermalis corneae et sclerae. Ambos os irmãos, nascidos de pais noruegueses primos em primeiro grau, tinham esclerosos marcadamente azuis e córnea fina. Na rapariga, a ruptura da córnea ocorreu em ambos os olhos após um ligeiro trauma indirecto. Megalocornea, câmaras anteriores profundas e miopia severa estavam presentes. Christensen et al. (2010) examinou 8 membros em 3 gerações da família. Aos 42 e 48 anos de idade, respectivamente, ambos os indivíduos afetados eram cegos devido ao descolamento da retina e glaucoma secundário. Tinham córneas extremamente finas e volumosas, pele aveludada, cabelo castanho, escoliose, densidade mineral óssea reduzida (DMO), anomalias dentárias, perda de audição e pequenos defeitos cardíacos. Christensen et al. (2010) concluiu que o CCS é uma doença que afeta uma variedade de tecidos conjuntivos. Os autores observaram que a redução da DMO e a morfologia atípica da coroa dentária não tinham sido previamente notificadas nesta doença. Os sibs, que eram os únicos membros da família a ter cabelo ruivo, foram encontrados para ser homozigous para a variante de cabelo ruivo comum R151C no gene MC1R (155555.0004). Christensen et al. (2010) sugeriu que a associação com cabelo ruivo em alguns indivíduos com BCS é provável que ocorra por acaso.

Khan et al. (2010) reported a consanguineous Syrian family in which 2 sibs had brittle cornea syndrome and 1 sib had blue sclerae only. O mais velho afetado sib foi um menino de 13 anos de idade que tinha esclerose azul observado no nascimento e sofreu ruptura bilateral da córnea aos 2 anos de idade devido a um trauma menor, com múltiplas operações da córnea resultando em phthisis. O exame revelou olhos fthisicos bilaterais com esclerose azul. Sua pele era fina e aveludada, com veias subcutâneas proeminentes e pequenas cicatrizes espalhadas em todas as extremidades, mas não havia elasticidade anormal ou Hipermobilidade articular. Ele também tinha um palato ligeiramente arqueado, pé de valgo bilateral e hallux valgus, e densidade óssea normal. Sua irmã de 8 anos tinha esclerose azul e queratoglobus; o exame da lâmpada de fenda revelou córneas finas e névoa córnea no olho esquerdo devido a um desprendimento anterior da membrana de Descemet. Tinha uma pele fina e aveludada, com veias subcutâneas proeminentes, mas sem elasticidade anormal ou cicatrizes, e tinha uma hipermobilidade significativa nas articulações. Além disso, ela mostrou peito frontal, palato arqueado, pectus carinatum, lordose lombar, e talipes valgus bilateral; radiografia confirmada calvaria irregular, lordose lombar exagerada, e talipes valgus bilateral, com densidades ósseas normais. Uma irmã de 4 anos tinha esclerose azul observada no nascimento, mas o exame ocular era normal, e o exame físico era normal.

porque todos, excepto 1, dos doentes judeus Tunisinos relatados com síndrome da córnea quebradiça tinham cabelo vermelho, Abu et al. (2006) a genotipagem de 4 indivíduos afetados de 3 famílias, incluindo os 2 sibs relatados por Ticho et al. (1980), com marcadores localizados perto do receptor melanocortin-1 (MC1R; 155555), um gene principal responsável pelo cabelo ruivo. Todos os 4 doentes apresentaram um haplotipo comum no estado homozigótico para os marcadores 16q24; o mesmo haplotipo não foi encontrado em nenhum dos 52 indivíduos de controlo (p inferior a 0, 00001). O locus BCS foi assim mapeado para um intervalo de 4,7-Mb entre os marcadores D16S3423 e D16S3425. No 1 relatou um paciente judeu Tunisiano com cabelo escuro, Abu et al. (2006) identificou o mesmo cromossoma ancestral; no entanto, eles também identificaram um cromossomo parcial 16 disomia uniparental, que definiu uma fronteira telomérica que excluía MC1R do intervalo de ligação e explicava a falta de cabelo ruivo do paciente.

numa família Palestiniana altamente inerte com síndrome da córnea quebradiça, na qual a ligação ao locus EDS VI no cromossoma 1p36.22 tinha sido excluída, Abu et al. (2008) analisou marcadores no cromossoma 16q24 e obteve uma pontuação máxima de lod de 4.01 em D16S3420. A análise do haplótipo de um membro da família não afetado indicou que o gene causador deve ser localizado telomérico a D16S3422, e combinado com dados dos pacientes Tunisianos judeus previamente estudados por Abu et al. (2006), the disease-gene locus was narrowed to 2,8 Mb between D16S3422 and D16S3425.

a síndrome da córnea quebradiça é uma doença recessiva autossómica (Abu et al., 2008).

Abu et al. (2008) analyzed the candidate gene ZNF469 in 4 Tunisian Jewish families, one of which was the family originally reported by Ticho et al. (1980), e 1 Palestinos família com frágil córnea síndrome-1 e identificados homozigose para 2 diferentes de 1 bp eliminações (612078.0001 e 612078.0002, respectivamente) não foram encontrados no etnicamente controles pareados. In a brother and sister with brittle cornea syndrome who were originally reported by Bertelsen (1968), Christensen et al. (2010) identified a homozygous mutation in the ZNF469 gene that affected the fourth of 5 zinc finger domains (612078.0003).

in affected sibs from a consanguineous Syrian family with brittle cornea syndrome( BCS1), Khan et al. (2010) identified homozygosity for a nonsense mutation in the ZNF469 gene (612078.0004). Burkitt Wright et al. (2011) observaram que o fenotípica espectro no BCS pacientes com mutações no ZNF469 ou PRDM5 (614161) genes é extremamente semelhantes, se não idênticos (ver BCS2, 614170), sugerindo que os 2 genes atuam no mesmo caminho de desenvolvimento. A PCR quantitativa de fibroblastos mutantes de doentes com BCS1 e BCS2 demonstrou que a mutação quer em ZNF469 quer em PRDM5 provoca uma redução significativa dos genes que codificam moléculas envolvidas no desenvolvimento e manutenção da matriz extracelular, em comparação com os controlos.

Walker et al. (2004) examined cultured fibroblasts from 4 patients with clinical features similar to those of EDS VI but who had normal levels of lysyl hydroxylase-1 (LH1; PLOD1; 153454). Embora tenham sido observados níveis normais de ARNm LH1 em todos os 4 doentes, em 2 doentes os níveis de ARNm LH2 (PLOD2; 601865) diminuíram em mais 50%, e observou-se uma diminuição semelhante no ARNm LH3 (PLOD3; 603066) nos outros 2 doentes. Um padrão distinto de cruzadas de colágeno, o que é indicativo de diminuição da lisil hidroxilação, poderia ser identificado na EDS ATRAVÉS pacientes, mas não há uma correlação clara entre o colágeno crosslink padrão e alterações no indivíduo lisil hydroxylase de mRNAs de EDS VIB pacientes. Nestes doentes foi excluída uma anomalia da tenascina-X (600985). Este estudo sugeriu que a base para EDS VIB é geneticamente heterogênea, e que vias alternativas para além da hidroxilação da lisina do colagénio podem ser afetadas.