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A divisão celular o ciclo 25 (CDC25) família de proteínas são altamente conservadas dupla especificidade fosfatases que ativar cyclin-quinase dependente (CDK) complexos, que por sua vez regulam a progressão através da divisão celular ciclo. As fosfatases CDC25 são também componentes-chave das vias de controlo que são activadas em caso de danos ao ADN. Em células de mamíferos, foram identificadas 3 isoformas: CDC25A, CDC25B (116949) e CDC25C (157680). CDC25A, principalmente, ativa a CDK2 (116953)-cyclin E (123837) e CDK2-cyclin Um (123835) complexos durante o G1-S de transição, mas também tem um papel durante o G2-M de transição ativando CDK1 (116940)-cyclin B (123836) complexos, que são pensados para iniciar o cromossoma de condensação (resumo por Boutros et al., 2007).

Galaktionov and Beach (1991) clonou um cDNA correspondente ao gene CDC25A humano de uma biblioteca teratocarcinoma.

Galaktionov et al. (1995) mostrou que, em células de roedores, humanos CDC25A ou CDC25B, mas não CDC25C fosfatases cooperar com o gly12-para-val de mutação do gene HRAS (190020.0001) ou perda de RB1 (614041) em oncogênicos do foco de formação. Os transformadores eram altamente aneuplóides, cresceram em agar macio, e formaram tumores de alta qualidade em ratos nus. Foi detectada sobreexpressão do CDC25B em 32% dos cancros humanos primários da mama testados. para proteger a integridade do genoma e garantir a sobrevivência, as células eucarióticas expostas a stress genotóxico deixam de proliferar para proporcionar tempo para a reparação do ADN. Mailand et al. (2000) demonstrou que as células humanas respondem à luz ultravioleta ou à radiação ionizante por degradação proteica rápida, ubiquitina e dependente do proteosoma do CDC25A, uma fosfatase que é necessária para a progressão da fase G1 para S do ciclo celular. Esta resposta envolveu a proteína cinase chk1 activada (603078) mas não a via p53 (191170) e a fosforilação inibitória persistente da tirosina do CDK2 (116953) bloqueou a entrada na fase S e na replicação do ADN. A paragem do ciclo celular dependente do CDC25A ocorre 1 a 2 horas após a radiação ultravioleta, enquanto o eixo p53-p21 afecta o ciclo celular apenas várias horas após o tratamento com ultravioleta. Mailand et al. (2000) assim, concluiu-se que a resposta do ponto de controlo aos danos causados pelo ADN ocorre em 2 ondas. A sobreexpressão do CDC25A contornou o mecanismo de paragem do ciclo celular, levando a uma maior lesão do ADN e diminuição da sobrevivência celular. Mailand et al. (2000) concluiu que os resultados identificaram a degradação específica do CDC25A como parte do mecanismo de controlo de danos ao ADN e sugeriu como a sobreexpressão do CDC25A em cancros humanos poderia contribuir para a tumorigénese. quando expostas a radiação ionizante, as células eucarióticas activam vias de controlo para retardar a progressão do ciclo celular. Defeitos no ponto de controlo de fase s induzido por radiação ionizante: “síntese radioresistente de ADN”, um fenómeno identificado em doentes com tendência para o cancro que sofrem de ataxia-telangiectasia. A fosfatase CDC25A ativa o CDK2, necessário para a síntese do DNA, mas se degrada em resposta a danos do DNA ou replicação paralisada. Falck et al. (2001) reported a functional link between ATM (607585), checkpoint signaling kinase CHK2 (604373), and CDC25A, and implicated this mechanism in controlling the s-phase checkpoint. Falck et al. (2001) showed that ionizing radiation-induced destruction of CDC25A requires both ATM and the CHK2-mediated fosforylation of CDC25A on serine-123. Uma perda de proteína CDC25A induzida por radiação ionizante impede a desphoforilação do CDK2 e conduz a um bloqueio transitório da replicação do ADN. Falck et al. (2001) também mostraram que o tumor-associados CHK2 alelos não é possível ligar ou phosphorylate CDC25A, e que as células que expressam estas CHK2 alelos, elevados CDC25A, ou um CDK2 mutante incapaz de passar por fosforilação inibitória (CDK2AF) não inibem a síntese de DNA quando irradiados. Falck et al. (2001) concluded that their results support CHK2 as a candidate tumoral suppressor, and identify the ATM–CHK2–CDC25A–CDK2 pathway as a genomic integrity checkpoint that prevents radioresistant DNA synthesis. Falck et al. (2002) demonstrated that experimental blockade of either the NBS1 (602667)-MRE11 (600814) function or the CHK2-triggered events leads to a partial radioresistant DNA synthesis phenotype in human cells. Em contraste, a interferência concomitante com as vias NBS1-MRE11 e CHK2-CDC25A-CDK2 elimina inteiramente a inibição da síntese de ADN induzida por radiação ionizante, resultando numa síntese de ADN Radio-resistente completa análoga à causada por ATM defeituoso. Além disso, a carga de CDC45 (603465) dependente do CDK2 para as origens da replicação, um pré-requisito para o recrutamento de ADN polimerase, foi impedida com a irradiação de células normais ou nbs1/MRE11-defeituosas, mas não de células com ATM defeituoso. Falck et al. (2002) concluded that in response to ionizing radiation, phosphorylation of NBS1 and CHK2 by ATM triggers 2 parallel branches of the DNA damage-dependent S-phase checkpoint that coopere by inhibiting distinct steps of DNA replication.

em Drosophila, a expressão da fosfatase cdc25 “cordel”, que promove a progressão através da meiose, é regulada por “Boule” (ver 606165), que codifica um factor-chave da meiose nas células germinais masculinas. Luetjens et al. (2004) investigaram se um mecanismo comum perpassa o bloco de células germinativas de maturação observado na idiopática e nonidiopathic azoospermia pacientes com meióticas prisão (270960). Examinaram, por imunohistoquímica, a expressão de BOULE E CDC25A fosfatase, o homolog humano de cordéis, em 47 homens com paragem meiótica, atrofia mista ou espermatogénese normal. A expressão da proteína do ramo em homens com espermatogénese completa foi restringida a estágios desde leptoteno até estágios de espermatócitos tardios, enquanto a expressão do CDC25A variou entre espermatócitos de leptoteno e espermatóides alongantes. Embora os espermatócitos estivessem presentes em todas as biópsias testiculares com paragem meiótica (28 testículos), a expressão da proteína do ramo estava completamente ausente. Além disso, em quase todas as biópsias em que BOULE estava ausente, CDC25A estava concomitantemente faltando. No entanto, não foram identificadas mutações ou polimorfismos no gene BOULE que pudessem explicar a falta de expressão BOULE ou CDC25A. Os autores concluíram que um grande grupo de homens inférteis com prisão meiótica não possuem proteína BOULE E seu alvo putativo, a expressão CDC25A. Eles também concluíram que a falha espermatogênica parece surgir de fatores a montante de BOULE, que possivelmente estão envolvidos na regulação da transcrição e/ou tradução de BOULE.

Uto et al. (2004) found Xenopus Chk1, but not Chk2, phosphoryled Xenopus Cdc25a at thr504 and inibited it from interacting with various Cdk-cyclin complexes through its C terminus. Esta inibição, e não a degradação do Cdc25a, foi essencial para a detenção do ciclo celular induzido pelo Chk1 e para o controlo do ponto de replicação do ADN nos embriões primitivos. Existem locais c-terminais equivalentes a thr504 em todos os membros conhecidos da família Cdc25, desde a levedura até ao ser humano, e a sua fosforilação pelo Chk1 inibiu todos os membros examinados da família Cdc25 de interagirem com os seus substratos Cdk-cyclin. Madlener et al. (2009) mostrou que o choque térmico moderado de 42 graus C causou rápida degradação da proteína CDC25A e uma redução da progressão do ciclo celular. A degradação CDC25A dependia da fosforilação Ser75-CDC25A por p38-MAPK (MAPK14; 600289) e da fosforilação Ser177-CDC25A por CHK2, que forma um local de ligação para 14-3-3 (ver 113508). Após o choque de calor, o CDC25A rapidamente se coocalizou com 14-3-3 no espaço perinuclear que foi acompanhado com uma diminuição dos níveis de proteína cdc25a nuclear. Consistentemente, um cdc25a duplo mutante com 14-3-3-deficiente de ligação que não pode ser fosforilado em Ser177 e Tyr506 não foi degradado em resposta ao choque térmico, e não houve evidência de um aumento da colocalização do CDC25A com 14-3-3 no citosol. Portanto, após o choque térmico, p38-MAPK, CHK2 e 14-3-3 foram antagonistas da estabilidade CDC25A. No entanto, o CDC25A foi protegido pelo Hsp90AA1 (140571) nas células HEK293, uma vez que a inibição específica do HSP90 com geldanamicina causou degradação do CDC25A nas células HEK293, implicando que o CDC25A é uma proteína cliente Hsp90. A inibição específica do HSP90, juntamente com o choque térmico, causou e acelerou a degradação do CDC25A e foi altamente citotóxica. Madlener et al. (2009) concluiu que o CDC25A é degradado por um choque térmico moderado e protegido pelo HSP90.

as fosfatases CDC25 activam as cinases da divisão celular ao longo do ciclo celular. Fauman et al. (1998) determined the 2.3-angstrom structure of the human CDC25A catalytic domain. A estrutura cristalina revelou um pequeno domínio alfa / beta com uma dobra diferente das estruturas de fosfatase descritas anteriormente, mas idêntica à rhodanese, uma proteína de transferência de enxofre. Apenas o laço activo, contendo o motivo cys-(X)-5-arg, mostrou semelhança com as fosfatases da tirosina. Em alguns cristais, o cys430 catalítico formou uma ligação dissulfeto com o invariante cys384, sugerindo que o CDC25 pode ser auto-inibido durante o stress oxidativo. Asp383, anteriormente proposto para ser o ácido geral, em vez disso serve um papel estrutural, formando uma ponte de sal enterrada conservada. Fauman et al. (1998) propôs que o glu431 actuasse como ácido geral.

Demetrick and Beach (1993) mapeou o gene CDC25A para 3p21 por hibridização por fluorescência in situ com confirmação pela análise PCR de DNAs híbridas hamster / células somáticas humanas. Uma área próxima a 3p21 está frequentemente envolvida em anormalidades cariotípicas em carcinomas renais, pequenos carcinomas celulares do pulmão e tumores benignos da glândula salivar.