o que é a migração celular e qual é a sua relevância fisiológica?
migração celular é o movimento direcionado de uma única célula ou de um grupo de células em resposta a sinais químicos e/ou mecânicos. É um processo celular fundamental que ocorre ao longo da vida, começando durante o desenvolvimento embrionário e continuando até a morte, e às vezes pode contribuir para Estados patogênicos na doença.num embrião em desenvolvimento, a migração celular é o factor motor de vários acontecimentos morfogenéticos. Por exemplo, durante a gastrulação em embriões muito precoces, grupos de células migram como folhas para formar as três camadas germinais. Posteriormente, células das camadas germinativas migram para vários locais-alvo, onde se especializam em populações celulares distintas que compõem vários tecidos ou órgãos do embrião.em organismos adultos, a migração celular ocorre durante processos celulares vitais, tais como renovação e reparação de tecidos, em que as células antigas ou danificadas são substituídas pela migração de células recém-formadas a partir das camadas de tecidos subjacentes. Tais eventos são essenciais para manter a integridade do tecido e homeostase. A migração celular também desempenha um papel na mediação de respostas imunitárias durante as infecções, nas quais as células fagocíticas, como os neutrófilos que circulam na corrente sanguínea, migram para os tecidos infectados e destroem os patógenos invasores.embora, por um lado, a migração celular seja vital para a manutenção da saúde dos tecidos e da homeostase, por outro lado, os acontecimentos migratórios indesejáveis são factores causadores de uma série de estados patológicos, tais como doenças inflamatórias, cancros, etc. Portanto, a migração de células tem de ser um processo fortemente controlado-tanto no tempo como no espaço – para manter um estado homeostático num organismo .
Célula a migração como um processo cíclico
A migração de uma única célula ou um grupo de células é considerado como um processo cíclico, que envolve a polarização de células em resposta a migratórias sinais, a extensão de filopodial ou lamellipodial saliências, a formação de aderências entre a célula e a matriz subjacente, e o empurrando as células mais as adesões como um resultado de forças de tração gerada pelo aderências.
polarização das células migratórias: o primeiro passo na migração direcional é a polarização das células, durante a qual a frente e a parte de trás da célula se tornam diferentes em estrutura e composição molecular. A família Rho de GTPases, principalmente Rac, Cdc42 e Rho, são um dos reguladores chave da polarização celular, com cada um deles mostrando atividade localizada em células . Enquanto o Rac e o Cdc42 mostram atividade localizada na borda dianteira, o Rho ativo acumula-se nos lados e na parte traseira da célula. O Cdc42 também regula o MTOC para localizar em frente ao núcleo, mais perto da borda dianteira. Isto é mediado através do effector Cdc42 PAR6, que forma o “complexo de par polaridade juntamente com PAR3 e aPKC; aPKC liga-se a subunidades de tubulina nos microtúbulos recém-formados e ancora-os na borda dianteira. A montagem dos microtúbulos em direção à borda dianteira facilita a entrega de carga (membrana e proteínas) que são usadas na formação de protrusões celulares .
extensão das protrusões: uma célula polarizada começa a produzir protrusões à base de actina na sua extremidade dianteira, tais como lamellipodia ou filopodia. Lamellipodia são formados como redes dendríticas ramificadas de filamentos de actina, e, portanto, são capazes de empurrar ao longo de um trecho mais amplo da membrana. Filopodia, por outro lado, são formados como feixes paralelos de filamentos de actina, e têm papéis principalmente na detecção das propriedades físicas do ambiente extracelular. Os mecanismos moleculares que conduzem a formação destas protrusões são diferentes; lamellipodia são formados pelas proteínas complexas Arp2/3, que se ligam aos lados dos filamentos pré-existentes e iniciam a montagem de filamentos mais recentes que se ramificam a partir do filamento original. A atividade do complexo Arp2/3 é regulada pela família de proteínas Wasp/Wave, que por sua vez são reguladas pelas Rho GTPases. A montagem Filopodial ocorre através de um mecanismo de treadmilling, no qual os monômeros de actina são adicionados a uma extremidade (barbed) e desmontados na outra extremidade (pontiaguda) em um estado estacionário. Uma série de proteínas ligantes à actina como a Ena/Vasp, a fascina, a ADF/cofilina e as proteínas de cobertura regulam a taxa de montagem de actina filopodial .formação de adesões: A extensão das protrusões é acompanhada pela Montagem de estruturas moleculares chamadas adesões focais que ligam o citoesqueleto de actina à matriz extracelular (ECM). Isto é muitas vezes iniciado por interações entre componentes do ECM (ligandos) e receptores (principalmente integrinas) em superfícies celulares, que, em seguida, muda em diferentes vias de sinalização intracelular e causa o recrutamento sequencial de vários Andaimes, sinalização e proteínas regulatórias para locais de aderências focais.as adesões focais servem duas funções importantes na borda dianteira.: as traction sites against which cells generate tensional forces to push themselves forward, and as mechanosensors that transmit information about the physical properties of the matrix to the cell interior. Forças de tensão são geradas devido à interação dos feixes de miosina com filamentos de actina ancorados em locais focais de adesão, e a atividade contráctil entre as duas assembleias moleculares.
As capacidades migratórias das células dependem da força das aderências focais, que é influenciada por factores como a densidade dos ligandos, a densidade dos receptores e a afinidade entre o ligando e o receptor. Por exemplo, as células que migram rapidamente têm muito poucos aglomerados de integrina e, portanto, estas células formam muito poucas adesões submicroscópicas. Células com aglomerados de integrina distribuídos uniformemente formam adesões menores chamados complexos focais que estabilizam as protrusões, mas também podem dissociar-se facilmente, levando a uma migração eficiente. Por outro lado, as células com aderências focais maduras são altamente aderentes e, portanto, não são migratórias ou se movem lentamente .desmontagem de aderências: a desmontagem da aderência ocorre tanto na extremidade dianteira como na parte traseira de uma célula migratória. Na borda dianteira, adesões mais antigas na base da protrusão geralmente desmontam; no entanto, alguns deles não e, em vez disso, crescem em conjuntos moleculares mais maduros. A desmontagem de aderências na frente é regulada por cinases como =FAK e Src, bem como por fosfatases . Vários estudos nesta área levaram a um modelo para a via sinalizadora mediada por Src/FAK, em que formas ativas destas cinases levam à ativação de Rac e Erk. A resposta final é a rotatividade das aderências em resposta aos sinais de ativação. A rotação da aderência na parte traseira é essencial para a retração da cauda e a protrusão dianteira das células, e é principalmente regulada pela contractilidade do filamento de actina dependente da miosina II. Além disso, os níveis intracelulares de cálcio são conhecidos por desempenhar um papel fundamental na regulação deste evento subcelular .
