1introdução do CD98
CD98 é uma proteína glicoproteína multifuncional constituída por uma cadeia pesada e várias cadeias leves. O CD98 tem sido implicado em uma variedade de funções biológicas, tais como fusão celular, diferenciação, proliferação, adesão e migração . Esta grande distribuição da função deve-se à capacidade da função de cadeia leve CD98 para o transporte de aminoácidos e de cadeia pesada para atuar como um “facilitador molecular” para ativar a integrina β1 e β3 sinalizando que a supressão do CD98 levou a diminuição da integrina β1 e β3 sinalizando . O domínio citoplásmico e os domínios transmembranares do CD98hc são necessários para a interacção com a integrina, enquanto o ectodomain é necessário para o transporte de aminoácidos com a cadeia de luz . A sobreexpressão do CD98 altera a distribuição superficial da integrina β1 e demonstra o aumento da actividade de FAK e PI3K . Curiosamente, nocaute do CD98 demonstrou que o CD98 não era necessário para a expressão, afinidade e adesão da integrina; no entanto, a ruptura causou defeitos na disseminação celular e migração celular demonstrando que o CD98 é necessário para a sinalização eficaz da integrina β1 . Verificou-se que o CD98 interage com o CD147 para induzir a função integrina β1 para promover a adesão celular induzida pela ciclosporina B e a activação do MAPK p44/p42 após a activação do PI3K . Embora o CD98 tenha sido estudado numa variedade de processos biológicos, o papel do CD98 na doença hepática não foi extensivamente estudado. Aqui discutiremos a literatura associada ao envolvimento e potencial envolvimento do CD98 na doença hepática.
2CD98 imunohistosaining
a liver tissue array (LV1201) was purchased and the IHC staining service was requested from US Biomax inc (Rockville, MD, USA). A coloração IHC foi realizada com um IHC stainer automático (Ventana) usando CD98ab (Santa Cruz, Ref# sc-9160). As amostras de tecidos foram obtidas de acordo com a definição da declaração de recolha de amostras das empresas.
3CD98 papel na doença hepática não alcoólica a doença hepática gorda pode ser classificada em dois grupos: Doença hepática gorda alcoólica (AFLD) e NAFLD, que são definidas pela esteatose como resultado do consumo excessivo de álcool e alimentos gordos . O NAFLD é tipicamente uma doença assintomática e é geralmente reversível por mudanças de estilo de vida. A NALFD ganhou atenção devido aos efeitos da patogênese a longo prazo da doença na qual a inflamação não controlada e os danos oxidativos podem levar à progressão para doenças hepáticas mais graves, tais como fibrose, cirrose e HCC .
em todos os valores apresentados nesta revisão, As amostras de fígado foram manchadas por imunohistoquímica e CD98 aparece castanho nas imagens. As amostras foram então contrastadas com hematoxilina. Doentes com fígados saudáveis (Fig. 1) apresentam níveis basais de expressão CD98 quando comparados com pacientes com degeneração de gordura que apresentam upregulação de CD98(Fig. 2). Um método de envolvimento CD98 pode resultar da galectin-3. Foi demonstrado que o Galectin-3 reconhece os receptores da glicoproteína superficial, tais como o CD98, para induzir a activação do CD98 . Nocaute experiências de galectin-3 proposta 3 mecanismos como consequência o desenvolvimento de NAFLD: aumento de receptores para o advanced glycation end products (RAGE), que promovem inflamatório de vias, a acumulação de advanced glycation end products (AGE), e aumento da expressão de peroxissoma proliferator-activated receptor γ (PPAR γ)
regulação do tecido hepático com degeneração da gordura (esteatose). Expressão CD98 avaliada por coloração imunohistoquímica de amostras de tecidos (castanho). A) homens de 56 anos, B) homens de 55 anos, c) Mulheres de 69 anos.
Recentemente, nosso laboratório tem publicou um artigo demonstrando que CD98 pode funcionar como um ator chave/indutor NAFLD . O nosso estudo mostrou que a redução da expressão CD98 através de nanopartículas carregadas com cd98 reduziu a inflamação e a esteatose no fígado. Além disso, marcadores fibróticos foram aparentemente atenuados. Em conjunto, o CD98 pode representar um objectivo terapêutico fundamental para prevenir a transição do NAFLD para as doenças hepáticas graves. O nosso estudo foi o primeiro documentado a mostrar que o CD98 está implicado no NAFLD.
4CD98 papel na esteato-hepatite não –
Não-esteato-hepatite (NASH) é caracterizada como uma condição em que o fígado tem inflamação lobular, além de esteatose e são agrupados em conjunto com hepatite crónica activa . NASH é geralmente assintomático e é frequentemente diagnosticado em pacientes com síndrome metabólica. Verificou-se que o CD98 estava sobre-expresso nos tecidos hepáticos de doentes com hepatite crónica activa (Fig. 3). No entanto, não foi notificado o envolvimento directo do CD98. Uma possível ligação para o CD98 à progressão do NAFLD para NASH pode estar relacionada com o seu papel na activação das células T. The current 2 hit model for NAFLD pathogenesis links steatosis as the initial hit then subsequent inflamation and oxidation damage for the second hit where T cells play a role . A activação das células T durante a obesidade parece desempenhar um papel crítico na regulação das citoquinas inflamatórias, adiponectina e níveis de mRNA da enzima lipogénica no baço e no fígado . Neste estudo, knockout and downregulation of CD28 seemingly improved liver steatosis and decreased mRNA levels of CD98. Foi relatado que o interferão γ (Inf-γ) É upregulado em NASH . Demonstrou-se que Inf-γ induz a expressão do CD98 epitelial, o que poderia possivelmente explicar os níveis de expressão observados . Assim, o upregulation CD98 no NAFLD poderia promover a progressão para NASH através de um mecanismo semelhante.
regulação do tecido hepático com hepatite activa crónica. Expressão CD98 avaliada por coloração imunohistoquímica de amostras de tecidos (castanho). A) mulheres com 58 anos, B) homens com 49 anos, c) homens com 36 anos.
Galectin-3 knockout mice impediu o desenvolvimento de NASH, pela regulação do CD36 envolvidos em ácidos graxos essenciais translocação e remoção da ALE/IDADE (avançada lipoxidation produto nal/advanced glycation produto nal) acumulação pelo fígado que está envolvida na inflamação . Da mesma forma, foi demonstrado que o uso de um inibidor de galectin-3, GR-MD-02, preveniu acumulação de gordura, inflamação e fibrose em modelos de NASH no ratinho devido à diminuição da expressão CD36 e ALE/idade . A ativação do CD98 pela galectin-3 pode criar um ciclo de feedback para a ativação do PI3K que por sua vez produz o IL4 que estimula o galectin-3 que dará origem à ativação dos macrófagos que está envolvido na patologia da doença . É possível que o aumento dos níveis de expressão CD98 possa estimular a progressão de GALECTIN-3 para NASH.
5CD98 papel na fibrose hepática e cirrose
a fibrose hepática é uma condição em que existe uma acumulação excessiva de proteínas de matriz extracelular que pode levar ao desenvolvimento de tecido cicatricial fibroso. A fibrose no fígado pode progredir em pacientes com NAFLD ou NASH, embora em um grau diferente . Os níveis de expressão do CD98 podem servir de mediador pró-inflamatório para os danos persistentes. Foi notificado que o Integrin avß1 se liga ao TGFß para activação latente do TGFß na fibrose tecidular . A progressão fibrótica no fígado pode estar associada à activação de integrin avß1 via CD98. O papel do CD98 na ativação das células T, na qual a ativação do TGFß também pode desempenhar um papel profibrótico . A proliferação de células esteladas hepáticas tem sido associada à fibrogénese . É possível que os níveis CD98 possam desempenhar um papel no aumento da proliferação das células estelatadas hepáticas através da activação da integrina. A única ligação directa é o nosso relatório, que mostrou que os marcadores fibróticos no fígado eram aparentemente atenuados pela redução do CD98.a cirrose hepática é uma condição em que há disfunção hepática devido à acumulação de danos hepáticos, frequentemente medida pelo excesso de cicatrização. Do mesmo modo, observou-se uma regulação do CD98 nos tecidos hepáticos dos doentes com cirrose (Fig. 4). Como NASH e fibrose hepática, pouco se sabe sobre o envolvimento direto do CD98 na cirrose. O Galectin-3 pode ser detectado em doentes com cirrose, sustentando que o galectin-3 pode desempenhar um papel na patogénese do NAFLD para doenças hepáticas mais extremas . A activação do CD98 através do galectin-3 pode ser uma possível ligação.
regulation upregulation in liver tissue with cirrhosis. Expressão CD98 avaliada por coloração imunohistoquímica de amostras de tecidos (castanho). A) mulheres com 60 anos, B) mulheres com 26 anos, c) homens com 57 anos.
6CD98 papel no carcinoma hepatocelular
CD98 cadeia pesada tem sido estudado para ser um jogador-chave na tumorigênese, devido ao seu papel na ativação de integrina sinalização para promover a progressão tumoral através de angiogênese, invasão e proliferação além de promover a transformação maligna de células . Em células endoteliais prolíficas, o CD98 foi encontrado para ser sobreexpressed e o alvo CD98hc levou à diminuição do crescimento de tumor e angiogênese assistida pela CE . O silenciamento do CD98hc também diminuiu o comportamento maligno e o crescimento do tumor em cancros de células renais através da perda de sinalização a jusante da perda da fosforilação de FAK . Foi relatado que a ligação cruzada do CD98 aumenta a expressão da superfície e o agrupamento da integrina β1, bem como aumenta a sinalização semelhante à integrina . O CD98 foi ainda implicado na tumorigénese através do aumento da actividade do PI3K a partir da fosforilação do FAK a jusante da sinalização CD98-integrina . Os complexos CD98hc-CD147 apresentam uma fraca capacidade global de sobrevivência em doentes com cancro do pulmão não pequenos e reduzem as células, o que provoca uma diminuição da actividade da Akt . Diminuição da tumorigenicidade CD98hc das células HeLa através de defeitos na sinalização galectin-3, β-catenina e integrina .
As cadeias de luz CD98 também foram implicadas no crescimento tumoral através da ativação do mTOR e fornecendo aminoácidos essenciais para o tumor . A expressão activa LAT1 tem sido associada à progressão do carcinoma celular transitório no tracto urinário superior e ao mesotelioma pleural maligno . Observou-se também sobreexpressão do LAT1 em locais primários e metastáticos de neoplasias humanas que se correlacionavam com a proliferação e angiogênese . A diminuição de LAT1 nas células tumorais revelou inibição significativa do crescimento . Considerando os mecanismos da cadeia pesada e da cadeia leve, o CD98 desempenha muitos papéis no comportamento e desenvolvimento do tumor.pode observar-se sobre-expressão do CD98 em doentes com carcinoma hepatocelular de estadios I, II, III (Fig. 5). A expressão CD98 aumenta significativamente com a gravidade da HCC. O CD147 pode redistribuir o CD98 para ativar a sinalização da integrina e através da regulação do MMP2/9 para ativação da galectin-3 do CD98 em HCC . O domínio intracelular das truncações CD98 do CD98 exibiu um efeito inibitório na activação da integrina para prevenir o desenvolvimento maligno no HCC . Outro relatório relacionou o Lat1 a um tumor associado gene-1 com a progressão tumoral em células do fígado de rato . O LAT1 demonstrou promover o crescimento tumoral com CD98hc em tumores hepáticos de rato . LAT1 também foi relatado como um marcador de prognóstico para pacientes com HCC e expressão correlacionada com o tamanho e estágio do tumor . Em termos de metástase, a expressão CD98 e LAT1 foi encontrada para ser upregulada em locais metastáticos no fígado em que a expressão LAT1 correlacionada à proliferação e angiogênese . A metástase do fígado por câncer colorretal promove a expressão de CD98, integrina β1 / β3 e Fak . Assim, o CD98 desempenha um papel na tumorigénese da HCC e metástase do fígado.
CD98 no tecido hepático com carcinoma hepatocelular. Expressão CD98 avaliada por coloração imunohistoquímica de amostras de tecidos (castanho). A) homens de 65 anos, B) Mulheres de 35 anos (topo), Mulheres de 55 anos (fundo), C) homens de 58 anos (Topo), Homens de 41 anos (fundo).
7conclusão
do que foi notificado existe uma lacuna clara nos estudos relativos ao envolvimento do CD98 na doença hepática no NAFLD, NASH, fibrose e cirrose. Nossos dados apresentaram que a regulação do CD98 ocorreu ao longo da patogênese do NAFLD. O nosso relatório foi o primeiro a ligar directamente o CD98 ao NAFLD. Além disso, foi relatado que o CD98 desempenha um papel no HCC através da sinalização integrina. Na nossa revisão, identificamos áreas potenciais para as quais o CD98 pode estar envolvido com NASH, fibrose e cirrose que são resumidas na Fig. 6. Será necessário um estudo adicional para compreender o mecanismo subjacente para explicar o papel do CD98 na patogênese NAFLD.
Autor contribuições
Brandon S. B. Canup.; preparação do projeto, Heliang Song; revisão e edição, Hamed Laroui; supervisão e aquisição de financiamento.considerações éticas e protocolos utilizados na recolha de tecidos a matriz de tecidos (amostras humanas de fígado) foi comprada à US Biomax, Inc. (Rockville, MD). Todos os tecidos são recolhidos de acordo com os mais elevados padrões éticos, sendo o dador completamente informado e com o seu consentimento. US Biomax Inc. segue os cuidados médicos padrão e proteção da privacidade dos doadores. Todos os tecidos humanos foram colhidos ao abrigo de protocolos aprovados pelo HIPPA. Todas as amostras foram testadas com resultados negativos para HIV e hepatite B, e aprovadas para o desenvolvimento de produtos comerciais.Este trabalho foi apoiado pelo Departamento de química e pelo Centro de diagnóstico e terapêutica da Universidade Estatal da Geórgia, bem como pelos Institutos Nacionais de Saúde da Diabetes e Doenças Digestivas e renais através da Bolsa K01-DK-097192 (para H. L.).
conflitos de interesses
os autores declaram não haver conflito de interesses.
