? Descrição (fornecido pelo requerente): doença de Alzheimer (AD) é a causa mais comum de demência e é caracterizada por Placas extracelulares formados pela deposição de amiloide -? (A?) peptídeo e emaranhados intracelulares constituídos por formas hiperfosforiladas da proteína tau. Outra patologia comum em AD é angiopatia amilóide cerebral (CAA), causada por a? deposição nas paredes de vasos cerebrais levando a disfunção vascular e hemorragia. O factor de risco genético mais forte tanto para a AD como para a CAA é ?4 alelo do gene da apolipoproteína e (APOE), mas vários estudos recentes de associação à escala do genoma provaram que uma apolipoproteína semelhante, a Clusterina (CLU), também confere risco para a AD. O papel de CLU na CAA é Desconhecido, mas temos fortes evidências de que CLU está criticamente envolvido na formação da CAA. Embora muito seja conhecido sobre a biologia dos receptores de apoE, o único receptor conhecido para Clu, LRP2/Megalin, é muito mal expresso no cérebro adulto, sugerindo que outros receptores estão presentes, mas não descobertos. Descobrimos que a Plexina A4 (PLXNA4) é um novo receptor que regula os níveis de CLU extracelular em ratos e em humanos. Os níveis de PLXNA4 estão significativamente diminuídos em modelos de ADN no rato, bem como no tecido cerebral do ADN humano, em comparação com os controlos. O objectivo desta proposta é definir de que forma a CLU regula A A? metabolismo e deposição no parênquima cerebral e cerebrovasculatura. Usando uma combinação de cultura celular, bioquímica, genética de ratos, farmacologia e tecido humano patologicamente definido, determinaremos como a CLU e a PLXNA4 afetam a AD através do estudo de parâmetros funcionais tais como histopatologia, disfunção vascular, distrofia neurítica, eletrofisiologia e comportamento. Decifrar esta via pode levar a novos alvos terapêuticos, não só para AD, mas também para AVC e câncer de mama, dado o papel emergente do CLU nesses respectivos campos.