RESUMO: Em um estudo de fase II, 66 pacientes com cancro da mama avançado (média de idade de 56 anos; gama, 28 75 anos) foram tratados com paclitaxel (Taxol), 175 mg/m2 em infusão de mais de 3 horas, e carboplatin (Paraplatin), dosado para atingir uma área sob a concentração de tempo de curva (AUC) de 6 mg min/mL; tratamento foi repetido a cada 3 semanas. Um total de 38 (58%) doentes tinham recebido quimioterapia adjuvante prévia, 21 com um regime contendo antraciclina ou mitoxantrona (Novantrona). Em maio de 1997, foram administrados 295 ciclos de paclitaxel-carboplatina, 248 (84%) na dose completa. A intensidade da dose relativa de paclitaxel é de 0, 9 (intervalo de 0, 5 a 1, 2). Dos 66 doentes, 8 (12%) atingiram uma resposta completa e 27 (41%) uma resposta parcial, para uma taxa de resposta total de 53%. As toxicidades de grau 3 a 4 incluíram anemia (5%), leucopenia (25%), trombocitopenia (5%), náuseas/vómitos (7%), mialgias/artralgias (4%), reacção alérgica, neurotoxicidade e infecção (2% cada). A Alopecia tem sido universal. O tempo mediano até à progressão é de 8, 9 meses.; a sobrevivência mediana ainda não foi atingida. Concluímos que a combinação de paclitaxel e carboplatina tem actividade significativa no cancro da mama avançado e pode ser facilmente administrada em ambulatório com toxicidade controlável.o Paclitaxel (Taxol) é um dos novos medicamentos anticancerígenos mais excitantes, com atividade clínica impressionante em vários tipos de tumor, tais como câncer de ovário, mama, pulmão e cabeça e pescoço. Além disso, vários ensaios clínicos estabeleceram a actividade deste fármaco em doentes com cancro da mama avançado, mesmo nos previamente tratados com antraciclinas.dois estudos indicaram que a combinação de paclitaxel e cisplatina (Platinol) é altamente eficaz no cancro da mama avançado. A substituição da carboplatina (Paraplatina) pela cisplatina permite que o tratamento seja administrado em ambulatório, mesmo em doentes com compromisso da função cardíaca ou renal. A carboplatina também demonstrou actividade significativa em doentes não tratados com cancro da mama avançado.o nosso grupo publicou recentemente os resultados de um estudo de fase II da combinação de paclitaxel e carboplatina no cancro avançado da mama resistente à antraciclina. A excelente tolerabilidade e atividade definida desta combinação nos levou a conduzir o presente estudo de fase II avaliando seu uso como quimioterapia de primeira linha em pacientes com câncer de mama avançado.para serem elegíveis para o presente estudo, todos os doentes tiveram de preencher todos os seguintes critérios: (1) histológicas prova de inoperante, localmente avançado (estágio IIIB) ou metástase do câncer de mama; (2) mensuráveis ou avaliável a doença fora previamente irradiados áreas, a menos que a progressão subsequente foi documentada; (3) desempenho status de £ 2, no Leste da Cooperativa Oncology Group (ECOG) escala; (4) a idade de 3 a 18 anos; (5) adequados de medula óssea, hepática e função renal; (5) uma expectativa de vida de 3 em 3 meses; e (6) uma testemunhou o consentimento informado de acordo com nossas políticas institucionais. Foi permitida radioterapia paliativa prévia ou terapêutica hormonal, mas esta teve de ser interrompida pelo menos quatro semanas antes da entrada no estudo.
os Pacientes foram excluídos do estudo se eles tinham alguma das seguintes características: (1) sintomático metástases cerebrais; (2) passado ou história atual de neoplasia, exceto para nonmelanoma câncer de pele ou carcinoma in situ do colo do útero tratados com intenção curativa; (3) história do atrial ou ventricular, arritmias e/ou insuficiência cardíaca congestiva, mesmo que medicamente controlado; (4) neurotoxicidade motora ou sensorial preexistente grau 2, de acordo com os critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS); (5) infecção activa ou outra doença grave subjacente que possa prejudicar a capacidade do doente para receber tratamento protocolo; ou (6) gravidez.a avaliação pré-tratamento incluiu uma história clínica completa, exame físico, hemograma completo, painel bioquímico completo, electrocardiograma, raio-X torácico, exame ósseo, ecografia hepática e tomografia computadorizada (CT), como indicado. O hemograma e os bioquímicos foram repetidos antes de cada ciclo de quimioterapia.regime de tratamento
o regime de quimioterapia consistiu em paclitaxel, numa dose de 175 mg/m2 administrado por perfusão durante três horas, seguido imediatamente de carboplatina, administrado para atingir uma área sob a curva de concentração-tempo (AUC) de 6 mg × min/mL (de acordo com a fórmula Calvert). A carboplatina foi diluída em 500 mL de solução salina normal e administrada em perfusão de 30 minutos. O tratamento foi repetido a cada três semanas numa clínica ambulatorial.
Todos os pacientes foram pré-tratados com dexametasona, 20 mg, por via intramuscular, de 12 e 6 horas antes da administração de paclitaxel; e dimethidene maleate, 4 mg, e cimetidina 150 mg por via intravenosa, ambos terão 30 minutos antes de paclitaxel. Todos os doentes receberam ondansetron (Zofran) como tratamento antiemético.
avaliação da resposta tumoral resposta tumoral foi avaliada a cada três ciclos se uma tomografia computadorizada foi necessária para documentar doença mensurável ou avaliável, ou após cada ciclo se o exame clínico foi adequado para avaliação da resposta.alterações da Dose / tratamentos de toxicidade-as doses do fármaco foram reduzidas se a granulocitopenia ou trombocitopenia esteve presente durante 3 7 dias ou se ocorreu neutropenia febril. Os seguintes níveis de dosagem foram usados para modificar a dose de paclitaxel: nível 0, 175 mg/m2, nível 1, 150 mg/m2; nível 2, 120 mg/m2; e nível 3, 100 mg/m2. Foi retirado do estudo qualquer doente que não pudesse tolerar a dose de 100 mg/m2. Não foi permitido o aumento da Dose.
factor estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF, filgrastim ), 5 mg/kg/dia, foi administrado em doentes que desenvolveram neutropenia febril ou cuja contagem absoluta de neutrófilos (can) diminuiu para menos de 1.000 / mL. Nestes doentes, o G-CSF foi administrado profilacticamente durante todos os ciclos subsequentes.se a neutropenia e/ou trombocitopenia de grau 2 estiveram presentes durante 3 7 dias (para duas contagens consecutivas com um intervalo de 1 semana), apesar da utilização de G-CSF, a dose de paclitaxel foi reduzida num nível de dose. Do mesmo modo, em casos de neutropenia e/ou trombocitopenia de grau 3, a dose de paclitaxel diminuiu em dois níveis de dose. Em doentes que desenvolveram neutropenia febril com ou sem infecção documentada e/ou hemorragia grave, a dose de paclitaxel foi reduzida em três doses. A can teve de ser de 3.500/mL e a contagem de plaquetas de 3. 000/mL antes do início do próximo ciclo de tratamento.em doentes que desenvolveram trombocitopenia ou granulocitopenia de grau 3 ou 4, a dose de carboplatina foi reduzida de modo a produzir uma AUC de 5 ou 4 mg × min/mL, respectivamente, em todos os ciclos subsequentes. Se a recuperação hematológica não ocorreu após 2 semanas, o paciente foi retirado do estudo.
em casos de mucosite de grau 3, a dose de paclitaxel foi reduzida numa dose e a de carboplatina foi reduzida para atingir uma AUC de 5 mg × min/mL. Em doentes com neurotoxicidade de grau 4, reacções graves de hipersensibilidade, arritmias sintomáticas, bloqueio auriculoventricular de segundo ou terceiro grau, o tratamento foi interrompido e o doente retirado do estudo. Os critérios de toxicidade foram os adoptados pela OMS.o tempo até à progressão foi calculado desde o início do tratamento com paclitaxel e carboplatina até à data em que a progressão da doença foi documentada pela primeira vez, e a sobrevivência foi calculada desde o início do tratamento com paclitaxel-carboplatina até à data do último contacto ou da morte. Os pacientes que estavam livres de progressão ou estavam vivos no dia da última atualização foram censurados. Os doentes com C$ied de causas provavelmente relacionadas com o tratamento foram considerados como se tivessem progressão tumoral na hora da morte. O tempo até à progressão e sobrevivência foram calculados pelo método Kaplan-Meier.resultados de janeiro de 1996 a março de 1997, 66 doentes entraram no estudo. As características selecionadas do paciente e do tumor são mostradas na Tabela 1. A maioria dos pacientes eram sintomáticos na apresentação e tinham dois ou mais locais metastáticos. Um total de 38 (58%) doentes tinham recebido quimioterapia adjuvante anterior, 21 dos quais tinham sido tratados com um regime contendo antraciclina ou mitoxantrona (Novantrona). O intervalo médio sem recidiva destes 21 doentes foi de 28 meses (intervalo de 8 a 80 meses). O intervalo sem recidiva foi de 1 ano em 4 doentes e> 1 ano em 17 doentes.a partir de 1 de Maio de 1997, 34 doentes completaram os seis ciclos de tratamento com paclitaxel-carboplatina, enquanto 10 doentes continuam o tratamento. As razões para a descontinuação do tratamento foram a progressão tumoral (17 doentes), morte precoce (2 doentes), retirada voluntária (1 doentes) e toxicidade (2 doentes). Foi administrado um total de 295 ciclos, 248 (84%) com a dose completa. O intervalo mediano entre os ciclos é de 21 dias (intervalo de 19 a 38 dias). A intensidade da dose relativa de paclitaxel é de 0, 9 (intervalo de 0, 5 a 1, 2).até agora , 8 doentes (12%; intervalo de confiança de 95%, 4% a 20%) atingiram uma resposta completa e 27 (41%; IC de 95%, 29% a 53%) uma resposta parcial, para uma taxa de resposta total de 53% (IC de 95%, 41% a 65%). Entre os 21 doentes que receberam previamente um regime quimioterapêutico adjuvante contendo antraciclina ou mitoxantrona, quatro atingiram uma resposta completa e nove uma resposta parcial à Associação de paclitaxel e carboplatina. Foram observadas respostas completas nos tecidos moles, metástases ósseas, hepáticas e pulmonares.
as toxicidades de Grau 3-4 incluíram anemia (ocorrendo em 5% dos doentes), leucopenia (25%), trombocitopenia (5%), náuseas/vómitos (7%), mialgias/artralgias (4%), reacção alérgica, neurotoxicidade e infecção (2% cada). A Alopecia tem sido universal.a partir de Maio de 1997, 29 (44%) doentes demonstraram progressão tumoral e 8 (12%) morreram. O tempo mediano até à progressão tumoral é de 8, 9 meses (intervalo de 0, 5 a 14, 6+ meses), enquanto a mediana da sobrevivência ainda não foi atingida.
discussão
neste artigo, descrevemos os resultados preliminares de um estudo de fase II que avalia a combinação de paclitaxel (administrado por perfusão de 3 horas) e carboplatina em doentes com cancro da mama avançado. Tanto quanto sabemos, este é o primeiro estudo que relata a atividade deste regime como quimioterapia de primeira linha no câncer de mama avançado.o Paclitaxel foi testado em combinação com vários outros fármacos no cancro da mama avançado. Recentemente, tem havido um interesse crescente na Associação de paclitaxel com cisplatina. A actividade desta associação no cancro do ovário torna este regime atraente para o tratamento de outras doenças malignas epiteliais, incluindo o cancro da mama. A substituição da carboplatina pela cisplatina permite que o tratamento seja administrado em ambulatório, mesmo em doentes com doenças comordidas graves que impedem a pré-hidratação ou a administração de antraciclinas.
a taxa de resposta global de 53% produzida pela combinação de paclitaxel e carboplatina observada no presente estudo parece ser superior à obtida com uma dose e esquema semelhantes de paclitaxel em monoterapia no cancro da mama avançado. No entanto, não podem ser retiradas conclusões definitivas sobre a superioridade da Associação sobre a monoterapia com paclitaxel, uma vez que não foram realizados ensaios aleatórios comparando os dois regimes.uma descoberta interessante do nosso estudo foi a excelente tolerabilidade da combinação. Foram observadas toxicidades graves com pouca frequência, com excepção da leucopenia, que foi observada em um quarto da população de doentes. No entanto, a utilização subsequente de G-CSF melhorou este efeito secundário na maioria dos doentes.
Conclusões
O presente estudo demonstrou que a combinação de paclitaxel (entregues por uma de 3 horas de infusão) e carboplatin tem atividade significativa no cancro da mama avançado, e pode ser facilmente administrada em regime de ambulatório com gerenciável de toxicidade, especialmente em pacientes para os quais anthracyclines ou administração do docetaxel é impedida devido a outras comorbidades. São necessários estudos aleatorizados que comparem esta associação com outros regimes activos no cancro da mama avançado.1. Rowinsky EK, Donehower RC: Drug therapy: Paclitaxel (Taxol). N Engl J Med 332: 1004-1014, 1995.2. Seidman AD, Reichman BS, Crown JPA, et al: Paclitaxel as second and subsequent therapy for metastatic breast cancer: Activity independent of prior anthracycline response. J Clin Oncol 13: 1152-1159, 1995.3. Wilson WH, Berg SL, Bryant G, et al: Paclitaxel in doxorrubicina-refractory or mitoxantrona-refractory breast cancer: A phase I-II trial of 96 hour infusion. J Clin Oncol 12: 1621-1629, 1994.4. Gianni L, Munzone e, Capri G, et al: Paclitaxel no cancro da mama metastático: Um ensaio de duas doses por perfusão de 3 horas em doentes com recorrência da doença após tratamento prévio com antraciclinas. J Natl Cancer Inst 87: 1169-1175, 1995.5. Gelmon KA: Paclitaxel quinzenal no tratamento de doentes com cancro da mama metastático. Semin Oncol 22 (suppl 12): 117-122, 1995.6. Wasserheit C, Frazein a, Oratz R, et al: estudo de fase II do paclitaxel e cisplatina em mulheres com cancro da mama avançado: um regime activo com neurotoxicidade limitante. J Clin Oncol 14: 1993-1999, 1996.7. O’Brien MER, Talbot DC, Smith IE: Carboplatina no tratamento do cancro da mama avançado: um estudo de fase II utilizando um esquema posológico farmacocinético guiado. J Clin Oncol 11: 2112-2117, 1993.8. Fountzilas G, Athanassiadis a, Kalogera-Fountzila A, et al: Paclitaxel by 3 hour infusion and carboplatin in anthracycline-resistant advanced breast cancer: A phase II study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group. EUR J Cancer 33: 1893-1895, 1997.9. Miller AB, Hoogsraten B, Staquet M, et al: Reporting results of cancer treatment. Cancer 47: 207-214, 1981.10. Kaplan EL, Meier P: Estimativa não paramétrica de observações incompletas. J Am Stat Assoc 53: 457-481, 1958.11. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al: ciclofosfamida e cisplatina comparadas com paclitaxel e cisplatina em doentes com cancro do ovário de fase III e fase IV. N Engl J Med 334: 1-6, 1996.
