e tratamento

dos 582 doentes que foram aleatorizados, 287 foram tratados com nivolumab e 268 foram tratados com docetaxel. Cinco doentes no grupo do nivolumab e 22 no grupo do docetaxel não receberam o fármaco atribuído ao estudo (Fig. S1 no Apêndice suplementar). O período de seguimento mínimo para a sobrevivência global foi de 13, 2 meses.

Tabela 1.Quadro 1. Características basais, factores de estratificação e terapêutica prévia.

a Idade Média dos doentes foi de 62 anos. A maioria dos pacientes tinha uma pontuação de desempenho-status ECOG de 1, tinha câncer de fase IV, e eram atuais ou ex-fumantes (Tabela 1, e tabela S1 no Apêndice suplementar). As características basais foram equilibradas entre os grupos de tratamento, com ligeiros desequilíbrios entre grupos nas percentagens de doentes do sexo masculino e doentes com menos de 65 anos de idade.

foi administrada uma mediana de 6 doses (intervalo, 1 a 52) de nivolumab e 4 doses (intervalo, 1 a 23) de docetaxel. Entre os doentes do grupo nivolumab, 83% receberam pelo menos 90% da intensidade da dose planeada. Entre os doentes do grupo do docetaxel, 66% receberam pelo menos 90% da intensidade da dose planeada. Ocorreu pelo menos um atraso na dose em 39% dos doentes do grupo nivolumab e em 37% dos doentes do grupo do docetaxel. A maioria dos atrasos no grupo de nivolumab (117 dos 219 ciclos ) e no grupo de docetaxel (99 dos 147 ciclos ) durou 7 dias ou menos; 45% dos atrasos no grupo de nivolumab e 46% dos do grupo de docetaxel foram devidos a acontecimentos adversos. Um total de 26% dos doentes no grupo do docetaxel requereu uma redução da dose.

na altura da análise interina, 15% dos doentes no grupo nivolumab e nenhum dos doentes no grupo do docetaxel estavam a continuar o tratamento (tabela S2 no Apêndice suplementar). A terapêutica oncológica sistémica subsequente foi recebida em 42% dos doentes no grupo nivolumab e em 50% dos doentes no grupo do docetaxel. No grupo de nivolumab, 23% dos doentes receberam docetaxel; 2% dos doentes no grupo do docetaxel receberam imunoterapia subsequente (tabela S3 no Apêndice suplementar).

eficácia

sobrevivência global

Figura 1.Figura 1. Sobrevivência global, Duração da resposta e sobrevivência sem progressão.dados são baseados em 18 de Março de 2015, database lock. As análises da sobrevivência global e da sobrevivência livre de progressão incluíram todos os doentes que foram aleatorizados. O painel A mostra as curvas Kaplan-Meier para a sobrevivência global. Símbolos indicam observações censuradas, e linhas horizontais as taxas de sobrevivência global em 1 ano. O painel B mostra as características da resposta e progressão da doença avaliadas pelo investigador, de acordo com os critérios de Avaliação da resposta em tumores sólidos, versão 1.1. As barras indicam sobrevivência sem progressão. As setas indicam uma resposta contínua no momento do recenseamento dos dados. O painel C mostra as curvas Kaplan-Meier para a sobrevivência livre de progressão, que foi definido como o tempo desde a aleatorização até a data do primeiro evento documentado de progressão tumoral, morte ou última avaliação tumoral que poderia ser avaliada antes da terapia subsequente (data de censuração de dados). Símbolos indicam observações censuradas, e linhas horizontais as taxas de sobrevivência livre de progressão em 1 ano.a sobrevivência global foi significativamente mais longa com nivolumab do que com docetaxel (figura 1A). Na altura da análise interina (seguimento mínimo para a sobrevivência global, 13.2 meses), a mediana de sobrevida global foi de 12,2 meses (95% de intervalo de confiança , de 9,7 15,0) com nivolumab e de 9,4 meses (IC 95%, de 8,1 10,7) com docetaxel, o que representa 27% menor risco de morte com nivolumab (hazard ratio, de 0,73; 96% CI, de 0,59 para de 0,89; P=0,002). A taxa de sobrevivência global ao fim de 1 ano foi de 51% (IC 95%, 45 a 56) com nivolumab e 39% (IC 95%, 33 a 45) com docetaxel. Figura 2.

Figura 2. Efeito do tratamento na sobrevivência global, de acordo com o subgrupo.dados são baseados em 18 de Março de 2015, database lock. Taxas de risco para morte não foram calculados para os subgrupos, que incluiu um grupo de tratamento com menos de 10 pacientes, incluindo outros linha de terapia (1 paciente nivolumab grupo), não declarada Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) desempenho-estado de pontuação (1 a docetaxel grupo), e desconhecido fumar status (3 no nivolumab grupo e 3 no docetaxel grupo). As pontuações do desempenho-estado do ECOG variam de 0 a 5, com números mais elevados indicando maior incapacidade; uma pontuação de 0 indica ausência de sintomas e 1 sintomas ligeiros. O subgrupo de doentes com uma pontuação de desempenho-status ECOG de 1 incluiu 1 doente no grupo do docetaxel, que teve uma pontuação de 1 no pré-tratamento, o que correspondeu aos critérios de elegibilidade, mas a sua pontuação piorou após aleatorização devido à efusão pericárdica de grau 3. No dia 1 do tratamento, a sua pontuação ECOG performance-status foi de 3. Este paciente foi incluído em nossas análises, uma vez que havia sido submetido a aleatorização e fazia parte da população intenção de tratar. EGFR denota receptor do factor de crescimento epidérmico,e homólogo viral oncogeno oncogeno de Kras Kirsten rat sarcoma.

As taxas de risco na análise de sobrevida global favoreceu nivolumab na maioria dos pré-especificadas sub-grupos de doentes; as exceções foram os subgrupos de pacientes que estavam recebendo terceira linha de terapia (66 pacientes), aqueles que viveram no resto-do-mundo, região geográfica, o que incluía a América do Sul, Ásia e Austrália (98), aqueles com o sistema nervoso central metástases (68), aqueles que nunca haviam fumado (118), e aqueles com mutação do EGFR–estado positivo (82) (Figura 2 e Fig. S2 no Apêndice suplementar).

com acompanhamento adicional (mínimo, 17.2 meses), a mediana de sobrevida global foi de 12,2 meses (IC 95%, 9,7 para 15.1) com nivolumab e de 9,4 meses (IC 95%, de 8,1 10,7) com docetaxel, o que representa 28% menor risco de morte com nivolumab (hazard ratio, de 0,72; IC 95%, de 0,60 0,88; P<0.001) (Fig. S3 no Apêndice suplementar). Aos 18 meses, a taxa de sobrevivência global foi de 39% (IC 95%, 34 a 45) com nivolumab e 23% (IC 95%, 19 a 28) com docetaxel.

resposta objectiva

Quadro 2.Quadro 2. Resposta tumoral com Nivolumab versus Docetaxel em doentes com carcinoma avançado do pulmão de não–pequenas células.

a taxa de resposta objectiva confirmada foi significativamente mais elevada com nivolumab do que com docetaxel (19% vs. 12% , P=0, 02) (Tabela 2 e Fig. S4 no Apêndice suplementar). O tempo mediano de resposta foi de 2, 1 meses (intervalo de 1, 2 a 8, 6) no grupo de nivolumab e de 2, 6 meses (intervalo de 1, 4 a 6, 3) no grupo de docetaxel (Tabela 2 e figura 1B). A duração mediana da resposta no grupo de nivolumab foi de 17, 2 meses (intervalo de 1, 8 a 22.6+ ), e a duração mediana da resposta no grupo do docetaxel foi de 5, 6 meses (intervalo de 1, 2+ a 15, 2+ ).

Sobrevivência livre de Progressão

A mediana de sobrevivência livre de progressão foi de 2,3 meses (95% CI, 2.2 3.3) na nivolumab grupo e de 4,2 meses (95% CI, 3.5 4.9) em que o docetaxel grupo (Figura 1C). A taxa de sobrevivência livre de progressão em 1 ano foi de 19% (95% CI, de 14 a 23) com nivolumab e 8% (IC 95%, de 5 a 12) com docetaxel, e o hazard ratio para a progressão da doença ou morte foi de 0,92 (IC 95%, de 0,77 para 1,1; P=0.39) (Figura 1C). As taxas de risco na análise de sobrevivência livre de progressão numericamente favorecido nivolumab na maioria dos subgrupos pré-especificadas, exceto para os subgrupos de pacientes que estavam recebendo terceira linha de terapia, o resto-do-mundo, região geográfica, aqueles que nunca haviam fumado, aqueles com uma detectado KRAS mutação (123 pacientes), e aqueles com mutação do EGFR–estado positivo (Fig. S5 no Apêndice suplementar).

um total de 71 doentes no grupo nivolumab (24%) continuaram o tratamento após progressão inicial, dos quais 16 (23%) apresentaram um padrão de Benefício não convencional. As características dos pacientes que foram tratados após a progressão da doença, incluindo mudança na carga tumoral ao longo do tempo, são fornecidos na figura S6 e tabela S4 no Apêndice suplementar.

PD-L1 Expression

entre os 582 pacientes que foram submetidos à aleatorização, 455 (78%) tinham expressão PD-L1 quantificável. As taxas de expressão PD-L1 foram equilibradas entre os dois grupos (quadro S5 no Apêndice suplementar). No momento da análise interina, um teste de interacção sugeriu uma forte associação preditiva entre a expressão PD-L1 e o resultado clínico em todos os níveis de expressão para todos os pontos finais de eficácia (tabela S6 no Apêndice suplementar).

Nivolumab foi associado a uma maior sobrevivência global e sobrevivência livre de progressão (Fig. S7 no Apêndice suplementar) e taxas de resposta objectiva mais elevadas (quadro S5 no Apêndice suplementar) do que o docetaxel nos níveis de expressão PD-L1 pré-especificados de 1% ou mais, 5% ou mais e 10% ou mais. A sobrevivência sem progressão em todos os subgrupos de PD-L1 pré-especificados, com base nos dados da base de dados lock para a análise interina, é fornecida na figura S8A do apêndice suplementar. A sobrevivência global de acordo com o nível de expressão PD-L1, com base nos dados do Database lock de 2 de julho de 2015, é mostrada na figura S8B no Apêndice suplementar; a diferença na sobrevivência global entre os dois grupos de estudo entre os pacientes cujos tumores expressaram PD-L1 ainda era evidente com acompanhamento adicional. A duração mediana da resposta foi mais longa com nivolumab do que com docetaxel em todos os níveis de expressão PD-L1 (tabela S5 no Apêndice suplementar).

segurança

Quadro 3.Quadro 3. Acontecimentos adversos relacionados com o tratamento notificados em pelo menos 10% dos doentes tratados com Nivolumab ou Docetaxel.

As frequências dos acontecimentos adversos de qualquer grau e de qualquer causa foram semelhantes nos dois grupos, mas foram notificados menos acontecimentos adversos de grau 3 ou 4 com nivolumab do que com docetaxel (tabela S7 no Apêndice suplementar). Relacionadas com o tratamento, os eventos adversos foram de baixa gravidade com nivolumab e foram menos frequentes com nivolumab que com docetaxel (69% vs. 88% dos pacientes tiveram eventos de qualquer grau, e de 10% vs. 54% tinham eventos de grau 3 ou 4) (Tabela 3 e Tabela S8 no Suplementar Anexo). Os acontecimentos adversos relacionados com o tratamento mais frequentemente notificados de qualquer grau no grupo nivolumab foram fadiga (em 16% dos doentes), náuseas (em 12%), diminuição do apetite (em 10%) e astenia (em 10%). Os acontecimentos adversos de qualquer grau, relacionados com o tratamento, mais frequentemente notificados no grupo do docetaxel, foram neutropenia (em 31% dos doentes), fadiga (em 29%), náuseas (em 26%) e alopécia (em 25%). Os acontecimentos adversos graves relacionados com o tratamento foram menos frequentes no grupo de nivolumab do que no grupo de docetaxel (7% vs. 20% dos doentes tiveram acontecimentos de qualquer grau e 5% vs. 18% tiveram acontecimentos de grau 3 ou 4) (Tabela S9 no Apêndice suplementar).

os mais frequentemente notificados (≥2.5% dos pacientes) relacionados com o tratamento, selecione os eventos adversos de qualquer grau foram erupção (em 9% dos pacientes no nivolumab grupo e de 3% no docetaxel grupo), prurido (em 8% e 1%, respectivamente), eritema (em 1% e 4%, respectivamente), diarréia (em 8% e 23%, respectivamente), hipotireoidismo (em 7% dos pacientes no nivolumab grupo e nenhum no docetaxel grupo), aumento da alanina aminotransferase (em 3% e 1%, respectivamente), aumento do nível de aspartato aminotransferase (3% e 1%, respectivamente), relacionadas com a perfusão de reação (em 3% e 3%, respectivamente) e pneumonite (em 3% e < 1%, respectivamente) (quadro S10 no Apêndice suplementar). Em todas as Categorias, o tempo mediano até ao início dos acontecimentos adversos select de qualquer grau relacionados com o tratamento no grupo nivolumab variou entre 0, 9 e 31, 1 semanas (tabela S11 no Apêndice suplementar).

dos doentes que tiveram um acontecimento adverso select relacionado com o tratamento em qualquer categoria (tabela S11 no Apêndice suplementar), 11 a 70% foram tratados com agentes imunomoduladores (geralmente glucocorticóides), de acordo com as directrizes especificadas no protocolo. Entre as Categorias, 44% a 100% dos acontecimentos adversos seleccionados relacionados com o tratamento resolveram-se, com o tempo mediano para resolução variando de 0, 1 a 12, 1 semanas (quadro S11 no Apêndice suplementar). Não foi atingido o tempo mediano até à resolução das endocrinopatias selectivas relacionadas com o tratamento, uma vez que não se esperava que uma proporção destes acontecimentos desaparecesse. As frequências dos acontecimentos adversos relacionados com o tratamento, dos acontecimentos adversos graves e dos acontecimentos adversos que levaram à interrupção do fármaco em estudo foram semelhantes nos subgrupos de doentes com um nível de expressão PD-L1 igual ou superior a 1% e dos doentes com um nível de expressão PD-L1 inferior a 1% (Quadro S12 no Apêndice suplementar).a interrupção do fármaco em estudo devido a acontecimentos adversos relacionados com o tratamento ocorreu menos frequentemente com nivolumab do que com docetaxel (em 5% vs. 15% dos doentes) (tabelas S13 e S14 no Apêndice suplementar). O acontecimento adverso relacionado com o tratamento mais frequente que conduziu à interrupção foi pneumonite no grupo nivolumab (em 1% dos doentes) e fadiga no grupo do docetaxel (em 3%).

uma morte em cada um dos dois grupos de tratamento foi avaliada pelo investigador como estando relacionada com o tratamento. Um doente do grupo nivolumab morreu de encefalite (que foi notificada antes do bloqueio da base de dados, mas a causalidade foi alterada após o bloqueio da base de dados), e um doente do grupo docetaxel morreu de neutropenia febril.