e tratamento

Tabela 1.Quadro 1. Características dos doentes no início do tratamento.

de agosto de 2015 a novembro de 2016, um total de 2876 doentes foram incluídos no Xeque-Mate 227 Parte 1; destes doentes, 1739 foram submetidos a aleatorização. A principal razão para a exclusão foi o não cumprimento dos critérios de julgamento. Dos 1189 doentes com um nível de expressão PD-L1 igual ou superior a 1%, 396 receberam nivolumab mais ipilimumab, 396 receberam nivolumab em monoterapia e 397 receberam quimioterapia. Dos 550 doentes com um nível de expressão PD-L1 inferior a 1%, 187 receberam nivolumab mais ipilimumab, 177 receberam nivolumab mais quimioterapia e 186 receberam quimioterapia. O período mínimo de acompanhamento da sobrevivência global foi de 29, 3 meses. As atribuições de grupos de ensaio são resumidas na figura S2 e na tabela S3. As características dos doentes foram equilibradas entre os grupos de tratamento no início (Tabela 1 e tabelas S4 e S5).

Entre os pacientes que tiveram progressão da doença durante o julgamento, posterior terapia sistêmica, foi administrado em 43.6% dos pacientes que receberam nivolumab mais ipilimumab e em 55.8% dos que tinham recebido quimioterapia; imunoterapia foi administrado em 42.4% das pessoas em quimioterapia grupo. Os dados relativos à duração do tratamento, número de doses e terapêuticas subsequentes nos subgrupos PD-L1 e em todos os doentes são apresentados nos quadros S6, S7 e S8.

eficácia de Nivolumab e Ipilimumab em comparação com a quimioterapia

Figura 1.Figura 1. Sobrevivência global em doentes com um nível de expressão da PD-L1 tumoral igual ou superior a 1% e em subgrupos pré-especificados. o painel a mostra o ponto final primário da sobrevivência global em doentes em que 1% ou mais das células tumorais expressaram PD-L1 (ligando morte programada 1) no grupo que recebeu nivolumab mais ipilimumab e no grupo que recebeu quimioterapia. Também são mostradas as taxas de sobrevivência de 1 ano e 2 anos nos dois grupos. O painel B mostra que o risco de morte, de acordo com pré-especificadas subgrupos de pacientes no Painel de A. Sobre o desempenho do status de avaliação do Leste Cooperativa Oncology Group (ECOG), uma pontuação de 0 indica que o paciente é totalmente ativa, e uma pontuação de 1 indica que o paciente é limitado fisicamente extenuante atividade, mas ambulatorial. A taxa de risco estratificada para a população total é demonstrada com um intervalo de confiança de 97, 72% (IC). O SNC denota o sistema nervoso central.

em doentes com um nível de expressão PD-L1 igual ou superior a 1%, a duração mediana da sobrevivência global foi de 17.1 meses (95% de intervalo de confiança , de 15,0 a 20,1) com nivolumab mais ipilimumab e 14,9 meses (95% CI, de 12,7 16,7) com quimioterapia (P=0,007) (Figura 1A). Em geral as taxas de sobrevivência em 1 ano e 2 anos foi de 62,6% e 40.0%, respectivamente, com nivolumab mais ipilimumab, em comparação com 56.2% e 32,8%, respectivamente, com quimioterapia. A taxa de sobrevivência global foi significativamente mais elevada entre os doentes que receberam nivolumab mais ipilimumab do que entre os que receberam quimioterapia, mas a hipótese de risco proporcional não foi cumprida. A taxa de risco de morte de 0, 79 (97.72% de intervalo de confiança, de 0,65 0,96) (Tabela S2) fornece uma estimativa global de benefício e deve ser interpretada no contexto da forma das curvas, que são caracterizados por transiente inicial do benefício de sobrevivência com a quimioterapia, seguida por benefícios de longo prazo, com nivolumab mais ipilimumab. A sobrevivência global na maioria dos subgrupos favoreceu nivolumab mais ipilimumab (figura 1B); as excepções foram doentes com metástases hepáticas e aqueles que nunca fumaram. Os resultados da análise da sobrevivência livre de progressão também favoreceram nivolumab mais ipilimumab em relação à quimioterapia(Fig. S3).

Figura 2.Figura 2. Sobrevivência global em doentes com um nível de expressão de PD-L1 tumoral inferior a 1% e em todos os doentes.

demonstrado é a duração mediana da sobrevivência global em doentes do grupo que receberam nivolumab mais ipilimumab e no grupo que recebeu quimioterapia entre os que apresentaram um nível de expressão PD-L1 tumoral inferior a 1% (painel a) e entre os que receberam na população global (Painel B). Também são mostradas as taxas de sobrevivência de 1 ano e 2 anos nos dois grupos.avaliámos nivolumab mais ipilimumab, em comparação com a quimioterapia, numa análise descritiva pré-especificada de doentes com um nível de expressão PD-L1 inferior a 1% e em todos os doentes do ensaio. Em pacientes com PD-L1 nível de expressão de menos de 1%, a duração mediana de sobrevida global foi maior com nivolumab mais ipilimumab (17.2 meses; 95% CI, de 12,8 para 22.0) do que com a quimioterapia (12.2 meses; 95% CI, 9.2 a 14,3), com hazard ratio para a morte de 0,62 (IC 95%, 0,48 a para 0.78) (Figura 2A). Este benefício foi observado na maioria dos subgrupos (Fig. S4). As taxas de sobrevivência global de 2 anos foram de 40, 4% para o nivolumab mais ipilimumab e de 23, 0% para a quimioterapia.

Entre todas as julgamento pacientes, independentemente do PD-L1 nível de expressão, a duração média e taxa de sobrevida global foi maior entre os pacientes que receberam nivolumab mais ipilimumab do que entre aqueles que receberam a quimioterapia, com uma duração de 17,1 meses (95% CI, 15.2 a 19,9) e 13,9 meses (95% CI, 12.2 para 15.1), respectivamente, e uma taxa de sobrevida global de 40,1% e 29,7%, respectivamente, em 2 anos (Figura 2B); o benefício da sobrevivência global foi consistente na maioria dos subgrupos (Fig. S5). Os benefícios para o nivolumab mais ipilimumab relativamente à sobrevivência sem progressão, à taxa de resposta objectiva e à duração da resposta foram também observados em doentes com um nível de expressão PD-L1 inferior a 1% e em todos os doentes do ensaio (figos. S6 e S7 e quadro S9).a contribuição de ipilimumab foi avaliada numa análise de nivolumab mais ipilimumab, em comparação com nivolumab em monoterapia, em doentes com um nível de expressão PD-L1 igual ou superior a 1% (Fig. S3) e naqueles com um nível de expressão PD-L1 igual ou superior a 50% (Fig. S9 e quadro S9). Em doentes com um nível de expressão PD-L1 igual ou superior a 1%, a taxa de sobrevivência global aos 2 anos foi de 40.0% com nivolumab mais ipilimumab e 36, 2% com nivolumab em monoterapia. Em doentes com um nível de expressão PD-L1 igual ou superior a 50%, a taxa de sobrevivência global de 2 anos foi de 48, 1% e 41, 9%, respectivamente. A percentagem de doentes que apresentaram uma resposta completa com nivolumab mais ipilimumab, em comparação com nivolumab monoterapia, foi de 5,8% e 3.0%, respectivamente, entre os pacientes com um PD-L1 nível de expressão ou superior a 1% e 8,8% e 4,7%, respectivamente, entre aqueles com um PD-L1 nível de expressão de 50% ou mais. A duração mediana da resposta foi de 23, 2 meses (IC 95%, 15, 2 a 32.2) com nivolumab mais ipilimumab e 15,5 meses (95% CI, de 12,7 para 23,5) com nivolumab monoterapia entre os pacientes com um PD-L1 expressão a nível de 1% ou mais; entre aqueles com um PD-L1 nível de expressão de 50% ou mais, a duração mediana de resposta foi de 31,8 meses (IC 95%, 18,7 para não chegou) e 17,5 meses (95% CI, de 13,5 a 31,0), respectivamente.

também avaliámos o benefício de nivolumab mais ipilimumab, em comparação com nivolumab mais quimioterapia, em doentes com um nível de expressão PD-L1 inferior a 1% (Fig. S6). A taxa de resposta objectiva foi de 27.3% com nivolumab mais ipilimumab e 37, 9% com nivolumab mais quimioterapia. Aos 2 anos, a taxa de sobrevivência global foi de 40, 4% e 34, 7%, respectivamente. A duração mediana da resposta foi mais longa com nivolumab mais ipilimumab do que com nivolumab mais quimioterapia (18, 0 meses vs. 8, 3 meses).

efeito da expressão PD-L1 e da carga mutacional tumoral

Figura 3.Figura 3. Risco de morte de acordo com o nível de expressão PD-L1 do Tumor e a carga mutacional do Tumor.

é Mostrado o risco de morte entre os pacientes que receberam nivolumab mais ipilimumab e aqueles que receberam quimioterapia de acordo com o tumor PD-L1 nível de expressão, tumor mutacional (mut) fardo, ou ambos em pré-especificadas, randomizado, de grupos ou exploratória grupos. A taxa de risco para o grupo com um nível de expressão PD-L1 igual ou superior a 1% é mostrada com um intervalo de confiança de 97,72%; rácios de risco estratificados para todos os doentes e aqueles com um nível de expressão PD-L1 igual ou superior a 1% são mostrados.

observou-se um benefício de sobrevivência global com nivolumab mais ipilimumab, em comparação com a quimioterapia, independentemente do subgrupo do nível de expressão PD-L1. A análise exploratória dos limiares de expressão adicionais PD-L1 que são atualmente utilizados para a seleção de monoterapia anti–PD-1 mostrou um benefício mais variável (Figura 3). Entre os 679 doentes (58.2%), nos quais o tumor mutacional carga foi avaliada, um grau similar de sobrevida global benefício foi observado em pacientes que receberam nivolumab mais ipilimumab, independentemente se eles tiveram um grande tumor mutacional fardo ou uma baixa tumor mutacional peso (≥10 vs. <10 mutações por megabase, respectivamente), apesar de o anterior a observação de uma melhor sobrevivência livre de progressão em pacientes com uma alta tumor mutacional fardo.11

A combinação dos dois biomarcadores principais (nível de expressão PD-L1 e carga mutacional tumoral) não identificou um subgrupo que tivesse uma maior magnitude de benefício com nivolumab mais ipilimumab durante a quimioterapia, embora os tamanhos das amostras se tornem mais modestos nestas análises. Por exemplo, a sobrevida global benefício para nivolumab mais ipilimumab, em comparação com a quimioterapia, em pacientes com um alto PD-L1 nível de expressão (≥50%) e uma alta tumor mutacional peso foi semelhante em pacientes com um baixo PD-L1 nível de expressão (<1%) e uma baixa do tumor mutacional carga (Figura 3 e Fig. S10).

segurança

Quadro 2.Quadro 2. Acontecimentos adversos relacionados com o tratamento em todos os receptores de Nivolumab mais Ipilimumab ou quimioterapia. os dados relativos a acontecimentos adversos para todos os doentes que receberam nivolumab mais ipilimumab ou quimioterapia são apresentados na Tabela 2. A freqüência de grau 3 ou 4 eventos adversos que foram determinadas pelo investigador para ser relacionadas com o julgamento do tratamento foi semelhante no grupo que recebeu nivolumab mais ipilimumab e na quimioterapia (grupo de 32,8% em relação 36.0%). Os acontecimentos adversos graves de qualquer grau relacionados com o tratamento foram mais frequentes com nivolumab mais ipilimumab do que com quimioterapia (24, 5% vs. 13, 9%), assim como os acontecimentos adversos relacionados com o tratamento que levaram à interrupção (18, 1% vs. 9.1%). Os mais comuns relacionadas com o tratamento, selecione os eventos adversos de qualquer classe com um potencial imunológico causa no grupo que recebeu nivolumab mais ipilimumab foram reações de pele (em 34.0% dos pacientes) e endócrino eventos (em 23.8%) (Tabela S10). Ocorreram mortes relacionadas com o tratamento em 8 doentes que receberam nivolumab mais ipilimumab e em 6 doentes que receberam quimioterapia (Tabela 2). Os acontecimentos adversos associados ao nivolumab mais ipilimumab e à quimioterapia de acordo com o nível de expressão PD-L1 foram semelhantes aos acontecimentos adversos na população total (tabela S11), foram consistentes com os dos ensaios anteriores,10,11 e a incidência não aumentou com um acompanhamento mais prolongado.11

entre os 391 doentes com um nível de expressão PD-L1 igual ou superior a 1% que foram tratados com nivolumab em monoterapia, ocorreram acontecimentos adversos de grau 3 ou 4 relacionados com o tratamento em 76 doentes (19.4%), e os acontecimentos adversos de qualquer grau relacionados com o tratamento resultaram em interrupção em 48 doentes (12, 3%). Ocorreram duas mortes relacionadas com o tratamento no grupo de monoterapia com nivolumab.

Entre os pacientes com um PD-L1 nível de expressão de menos de 1%, menos de grau 3 ou 4 relacionados com o tratamento de eventos adversos ou eventos adversos sérios foram relatados com nivolumab mais ipilimumab (27,0% em relação a eventos adversos e de 16,2% com eventos adversos graves) do que com nivolumab além de quimioterapia (55.8% e 19,2%, respectivamente). Neste subgrupo, ocorreram 3 mortes relacionadas com o tratamento no grupo que recebeu nivolumab mais ipilimumab e 4 no grupo que recebeu nivolumab mais quimioterapia.