introdução

o cancro do ovário foi a quinta causa principal de mortalidade associada ao cancro em mulheres em 2015 nos Estados Unidos, com 295.414 casos diagnosticados de novo globalmente em 2018 e 184,799 mortes associadas ao cancro globalmente em 2018 (1,2).Análises estatísticas indicam que 90% dos casos de câncer de ovário são epiteliais, com carcinoma seroso sendo o tipo mais comum de patologia com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 43% (3). O tratamento convencional para o cancro epitelialovariano envolve cirurgia citorredutora seguida de quimioterapia à base de platina e taxano (4).No entanto, o desenvolvimento de resistência à quimioterapia induz a recorrência após o tratamento (5). Para melhorar o tratamento individualizado e melhorar o prognóstico e a sobrevivência de doentes com cancro do ovário epitelial, é urgentemente necessário um indicador preditivo preciso e robusto da quimiorresistência. Estudos anteriores identificaram um certo número de biomarcadores associados à quimioristância, tais como a assinatura de reactivestroma, marcadores de células estaminais cancerígenas e miRNAs (6-10), mas não foram utilizados na prática clínica. Os indicadores eficazes da resistência primária à quimioterapia à base de platina forneceriam estratégias sem efeito para o tratamento de doentes com ovariancer epitelial.

Dysregulation of genomic expression serves acritical role in tumorigenesis and chemoresistance in epithelialovarian cancer. Os progressos anteriores no desenvolvimento de terapias baseadas na genómica e orientadas para a polimerização deram origem a novas estratégias de criação de doentes com cancro do ovário (11). No entanto, estudos anteriores focaram-se apenas em níveis de expressão genética ao invés de investigar como o splicing alternativo (AS) pode afetar a arquitetura transcript(12,13).como é um processo de modificação pós-transcritional que produz uma transcrição variável madura de mRNA a partir de um único genésico, removendo diferentes regiões intrónicas ou exónicas do precursor e, subsequentemente, combinando os exões esplicados (14,15). Asgenerate mRNAs with different stabilities or coding potentials, enabling quantitative control of protein production and achievingdistinct protein functions (16). Preserva papéis cruciais nas funções musculares especializadas (17), angiogénese (18) e processos patológicos, incluindo perda de audição (19), doença de Huntington (20) e cancro (21). Evidência emergente sugere que, como está associado com processos tumorigênicos,tais como proliferação tumoral, invasão, metástase e apoptose (22). Os factores de ligação realizam a ligação ao pré-mRNAs, influenciando a selecção e seleccionando o local de ligação (23). Os elementos de ligação são expressos de forma diferente entreOs elementos normais e os cancerous (24,25). Assim, a identificação como signatureprofiles e a exploração de factores de ligação podem revelar potenciais cambistas úteis.uma análise de como no cancro tornou-se possível com o advento de técnicas de sequenciação profunda que permitem a descoberta de biomarcadores prognósticos e terapêuticos previamente desconhecidos para pacientes com cancro. Prognósticos baseados em acontecimentos foram identificados em doentes com vários tipos de cancro, incluindo cancro retroviral (26-28). No entanto,tanto quanto é do nosso conhecimento, não foram realizadas análises sistemáticas da quimiorresistência-associada como no ovariancer, embora estas sejam urgentemente necessárias devido ao papel principal da quimiorresistência na recorrência da doença. No presente estudo, foram utilizados os dados do Atlas do genoma do cancro (TCGA), sequenciação do ARN(RNA-seq), para investigar se, dado que os acontecimentos podem servir como predictores da quimioterápica primária à base de platina no carcinoma do ovário seroso.

Materiais e métodos

aquisição de Dados

COMO perfis foram analisados utilizando-se do TCGA SpliceSeqtool versão 1 fornecidos pelo MD Anderson Cancer Center(https://bioinformatics.mdanderson.org/TCGASpliceSeq/)(29). Sete tipos de eventos SA foram quantificados utilizando o valor percentual de spliced-in (PSI): exon skip(ES), alternate promoter (AP), alternate terminator (AT), alternative acceptor site (AA), alternate Door site (AD), retainedintron (RI) e mutualmente exclusivos exons (ME). Os valores de PSI para sete tipos de cystadenoma seroso ovárico (OV) foram descarregados a partir de TCGA SpliceSeq. As events with a standard deviation>0,05 and a PSI value >75% were included. A informação clínica para a coorte TCGA-OV foi obtida a partir da TCGAdatabase (https://portal.gdc.cancer.gov/projects/TCGA-OV) (30). Os indivíduos que cumpriram os seguintes critérios foram incluídos no presente estudo: i) doentes diagnosticados com cancro do ovário seroso; ii) doentes que receberam quimioterapia à base de planino; e iii) doentes com respostas bem definidas à quimioterapia. Os doentes sem informação prévia foram excluídos do presente estudo. Um total de 63 factores de ligação e as suas informações foram obtidas a partir do auxílio Splice2 (31). Os dados de expressão de mRNA de nível três dos factores de glicaçãoforam também adquiridos a partir da base de dados TCGA.as análises de regressão logística univariada foram realizadas para avaliar o valor preditivo dos eventos de resistência à quimioterapia com base em primariplatino. Posteriormente, o superior 30most significativas, COMO eventos a partir da análise univariada wereincluded em análises de regressão logística multivariada para buildprediction modelos para cada tipo de evento individualmente e forall tipos de eventos COMO combinado. O critério de informação Akaike foi aplicado para seleccionar o modelo de risco mais adequado (32). A precisão de previsão dos modelos Risk foi avaliada pela análise da característica operacional do receptor (ROC). Os doentes foram classificados em grupos de alto e baixo risco,sendo a pontuação mediana o valor – limite. A análise Kaplan-Meier e um ensaio log-rank foram realizados para estimar a diferença de tempo de sobrevivência global (OS) entre os grupos de alto e baixo risco.foram identificados genes do factor de ligação associados à resistência associados a factores de ligação com

utilizando uma análise de regressão logística univariada. O teste deiorrelação de Pearson foi usado para determinar se a expressão de genes do fator de articulação foi significativamente associada com os PSIvalues associados à resistência como eventos. O mapa regulamentar da rede foi construído com base nos factores de articulação e como eventos significativamente correlacionados.

Todas as análises foram realizadas utilizando-R (versão 3.5.2;www.r-project.org). P<0,05 foi considerado toindicate uma diferença estatisticamente significativa, a menos que otherwisespecified. As diferenças nos parâmetros clinicopatológicos entre grupos sensíveis e resistentes à quimioresistência, incluindo idade, grau,FIGO (Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia), estado de equilíbrio e debulagem (33), foram testadas por teste t não emparelhado ou teste χ2.

Procedures

R was used to perform the univariate andmultivariate logistic analyses and build chemoresistance predictionmodels. As parcelas perturbadas foram geradas usando UpSetR (Versão 1.4.0;http://cran.r-project.org/web/packages/UpSetR/index.html).O pacote pROC (versão 1.13.0; http://cran.r-project.org/src/contrib/Archive/pROC/)foi usado para criar curvas ROC e calcular a área sob a curva (AUC). The Functional Annotation Result Summary tool version6. 8 (https://david.ncifcrf.gov/summary.jsp) from the database for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery (version 6.8) was used for Gene Ontology (GO) (http://geneontology.org) analysis of the correspondinggenes (34). A rede de interação genética e correlação foram visualizadas usando Citoscape (versão 3.7.1; http://cytoscape.org).o processo global do presente estudo é descrito na figura. 1A.foram curadas assinaturas de ASevent integradas para 320 doentes com OV a partir da base de dados ttcga (Tabela I). Foram identificados sete tipos de eventos da AS, como se pode ver na Fig. 1B. Um total de 22.036 eventos foram detectados em 7.404 genes, sugerindo que um gene pode ter tido mais de um como evento. Os seguintes números de eventos weredetected para cada tipo: 8,280 ES eventos em 3,835 genes; 1,535 RIevents em 1,073 genes; 4,841 AP eventos em 2,196 genes; 3,806 ATevents em 1,801 genes; 1,735 ANÚNCIO eventos em 1,291 genes; 1,741 AAevents em 1,357 genes; e 98 ME eventos em 96 genes (Fig. 1C). O tipo mais comum de eventos como ES, seguido por AP e AT eventos.

Chemoresistance-associado COMO eventosem OV dados

As análises de regressão logística univariada de OVdata do TCGA banco de dados identificados 915 COMO eventos associatedwith resistência à quimioterapia em pacientes com OV (P<0.05;Tabela de SI). Entre estes, 151 Aseventes foram significativamente associados com resistência à quimioterapia (P <0, 01; Tabela SII), 407 Aseventos foram fatores de risco para a resistência à quimioterapia , e 508 foram fatores de proteção para a quimioterapiresistência (ou<1). A distribuição de 677 genes envolvidos em 915AS foi visualizada no enredo transtornado(Fig. 2A). Um total de 640 genes tinham apenas um tipo de evento associado à quimiorresistência, enquanto 37 geneshad mais de um tipo de Evento AS associado a eles. Por exemplo, os acontecimentos de ES, AA e AD no GPR56 estavam todos significativamente associados à quimiorresistência (TableSI).

GO bioinformatics analysis was performed on 677genes with AS events. Um total de 13 processos biológicos e 6moleculares foram identificados na análise GO (P<0,01;Fig. 2B). Verificou-se que estes genes estão significativamente associados à “ligação às proteínas” e à “negação da transcrição do promotor da ARN polimerase II”. A análise da rede de interacção de Thegene para estes 677 genes revelou o ahub que incluía RHOA, POLR2G, RPS9, DYNLL1 e RPL13A (os 5genos de topo com maior grau de conectividade) (Fig. 2C).

Chemoresistance preditores forpatients com OV

O top 30 eventos mais significativos para cada tipo(exceto para MIM, que tinha apenas 6 eventos) e para todos os tipos de ASevents foram selecionados como candidatos para identificar o independentpredictive modelo para chemoresistance em OV (Tabela SIII). A análise logística multivariada foi realizada para os 30 eventos candidatos para cada um como tipo e para todos como tipos combinados, e o critério Akaikeinformation foi usado para selecionar o riskmodel mais apropriado (32). Os modelos preditivos são apresentados no quadro II. A pontuação média foi utilizada como valor-limite, os doentes foram divididos em grupos de alto e baixo risco e o valor – limite para cada modelo foi calculado. Foram geradas curvas ROC e as AUCs foram determinadas para avaliar a eficácia dos modelos quimioresistanodicitivos. Os sete predictores que foram construídos usando estes sete tipos de eventos de AS mostraram poder considerável indistinguindo a resposta de quimioterapia de pacientes com OV. Themodel based on ES events was the most effective predictor among themodels based on each type of AS event, with an AUC of 0.894 (Fig. 3). O modelo baseado em todos os tipos de eventos SA exibiu a melhor eficiência com uma AUC de 0,931. A informação para candidatos a eventos envolvidos no thismodel é apresentada na tabela III. este modelo foi utilizado em logistanálises univariadas e multivariadas de resistência à quimioterapia, juntamente com características clínicas comuns. Uma pontuação de alto risco foi um factorde risco independente para a quimiorresistência (quadro IV).

To verify the prognostic value of these predictivemodels, Kaplan-Meier analysis and log-rank tests were performed foreach model. Os resultados indicaram que os pacientes dos grupos de alto risco em modelos de risco baseados em AP, ES, RI e todos os tipos de eventos de sa tinham menor tempo de sobrevivência em comparação com os pacientes dos grupos de baixo risco (Fig. 4). No modelo de risco baseado em todos os tipos de eventos de SP, a mediana do tempo de SO para os grupos de alto e baixo risco foi de 1341 e 1.875 dias,respectivamente (Fig. 4H).

potencial rede de correlação dos factores de correlação dos Splicing

Como é regulado principalmente por factores de splicing.Por conseguinte, é crucial determinar se os factores-chave de ligação articulam a quimiorresistência associada a eventos na OV. Análises univariatelogísticas revelaram que os níveis de expressão de mRNA de fivesplicing fatores estavam associados à quimiorresistência. Informationof estes fatores de splicing foi obtida a partir de SpliceAid2 e wasshown na Tabela V. Posteriormente,análises de correlação dos níveis de expressão dos cinco splicingfactors e o PSI valores de 151 COMO eventos foram realizados(P<0.01 na análise univariada). Uma rede de correlação splicing foi gerada a partir das correlações significativas (P<0,05;Fig. 5A) entre 70 eventos associados à resistência como, incluindo 38 eventos adversos protectores e 32 como eventos, e os 5 factores de ligação. A maioria dos theprotective COMO eventos foram positivamente correlacionados com a expressionof emenda de fatores, tais como AP PSI valor de SH3YL1 com expressionof PTBP1, AD PSI valor de RPL15 com a expressão de YBX1, AP PSIvalue de CLUL1 com a expressão de SYNCRIP. A maioria das adversos ASevents foram negativamente correlacionados com a expressão de splicingfactors, como NO PSI valor de UBAP2L com a expressão de TRA2B,ES PSI valor de RPS24 com a expressão de SYNCRIP, ES PSI valor ofRHOA com a expressão de ELAVL4. As correlações representativas entre eventos e factores de splicing são apresentadas nas parcelas dot (Fig. 5B-G).

Discussão

estudos Anteriores têm-se centrado na função ofsingle COMO eventos associados com o câncer de ovário. A expressão elevada das variantes específicas de γ-glutamilciclotransferasesplicantes da glutationa tem sido relacionada com resultados fracos no ovariancancante (35). Os investigadores também têm constatado que um nível aumentado da variante mesencimal esplicada44s e uma expressão reduzida da variante epitelial CD44vpromotes epitelial-mesencimal transição e invasão de células ovariancárias (36). Uma variação de splice da tetraspanina KAI1 atenua a sua função supressora do tumor, induzindo a migração celular e resultando em mau prognóstico (37). A sensibilidade à quimioterapia é o principal factor que influencia a sobrevivência no cancro do ovário seroso (38). No entanto,tanto quanto sabemos, apenas alguns estudos investigaram o potencial papel dos Aseventes na resistência à quimioterapia do câncer de ovário (39,40). As ocorrências de tumores inovarianos associados à resistência a múltiplos fármacos têm sido relatadas como conferindo resistência à terapêutica com todoxorrubicina (39).A sobreexpressão do grupo 1 (ERCC1) com deficiência em VIII de reparação da excisão, o exon, é capaz de aumentar a sensibilidade à excisão nas linhas celulares do cancro do ovário, reduzindo os níveis de expressão da propetina do ERCC1 (40). O presente estudo demonstrou que o evento ES do gene ERCC1 foi um factor Protector para a resistência à quimoterapia, com um ou de 0, 069 e um IC de 95% de 0, 008-0, 638 (quadro SI), o que indica que estes resultados são consistentes com o estudo acima mencionado.Por conseguinte, estes estudos demonstraram o papel potencial da resistência da OV àinquoterapia, e estudos sistemáticos adicionais de ASsignatures na OV podem ajudar a identificar potenciais biomarcadores e metas para a quimiorresistência.

O presente estudo analisou sistemicamente o papel das assinaturas de as na resistência à quimioterapia usando dados de 320 pacientes com OV da base de dados TCGA, e então construiu preditores de powerfulresistance. Um total de 22.036 com eventos foram detectados em 7, 404 genes. Cerca de 38% dos eventos SA eram ES, e o modelo de risco baseado em Eventos ES exibia alta eficiência. ES eventscan pode ser validado por PCR. Assim, futuras pesquisas devem investigar associações entre Eventos ES e resistência à quimioterapia em maisdetail. O modelo preditivo baseado em todos os tipos de sa teve a melhor eficiência, com a AUC da curva ROC atingindo 0,931. Este wasmuch maior do que a AUC para modelos com base em um único tipo de ASand foi mais eficiente do que as anteriores previsões com base em singlemRNA expressão (IEA, 0.8056) (41),o lncRNA assinatura (IEA, 0.83) (42) ou a clínica de soro CA125/ascitesleptin (IEA, 0.846) (43). Estes resultados combinados sugerem que este modelo pode proporcionar reduções exactas da resistência à quimioterapia em doentes com OV.adicionalmente, o presente estudo investigou o papel potencial dos factores de ligação na resistência à quimioterapia. Os factores de cinco complicações foram associados à resistência à quimioterapia, tendo sido identificados os seus possíveis alvos. Estes resultados sugeriram que os factores de articulação estavam envolvidos em doentes com resistência à quimioterapia com cancro do ovário seroso. É necessário prosseguir os trabalhos para determinar se a regulamentação destes factoresespecíficos de ligação pode aumentar a sensibilidade à quimioterapia e prevenir a ocorrência de doenças.o presente estudo apresentou algumas limitações. O presente estudo baseou-se nos dados RNA-seq da base de dados TCGA.A validação com recurso a outras bases de dados ou a coortes de maior dimensão é necessária em futuros estudos. Foram identificados numerosos eventos e factores de splicing que podem estar associados ao comportamento biológico da OV e que devem ser avaliados em futuros estudos experimentais.

em resumo, o presente estudo determinou que ASevents forneceram indicadores valiosos para a resistência à quimioterapia.O modelo utilizado proporcionou uma estratificação de risco eficiente para a prevenção da resistência à quimioterapia em doentes com OV. Uma rede decorrelação splicing foi gerada para explorar a relação potencial entre fatores splicing e AS. Foram identificados vários objectivos de valorpara validação futura. O presente estudo clarificou o papel da AS eventosna quimiorresistência primária à base de platina em pacientes com cancro do ovário seroso e forneceu objectivos potenciais para superar a quimiorresistência.Material suplementar dados de Apoio dados de Apoio dados de Apoio dados de Apoio dados de Apoio dados de Apoio dados de Apoio dados de Apoio dados de Apoio dados de Apoio dados de Apoio dados de Apoio dados de Apoio dados não aplicáveis.o presente estudo foi apoiado pela National Natural Science Foundation of China (grant no. 81872125) e pelo Fundo de Investigação para a carreira científica e social de LiaoningProvince (grant no. 20170017).os conjuntos de dados utilizados e / ou analisados durante o presente estudo estão disponíveis no autor correspondente no reasonablerequest.

as contribuições dos autores

TS e QY desenharam o estudo. TS realizou as análises estatísticas e escreveu o manuscrito. QY revisou e editou o manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o finalmanuscript.aprovação ética e consentimento para participar no artigo original dos conjuntos de dados, os tríleis foram aprovados pelos Conselhos de revisão institucional locais de todos os centros participantes, e o consentimento informado foi obtido de todos os pacientes.autorização do doente para publicação Não aplicável.

interesses concorrentes

os autores declaram que não têm interesses concorrentes.

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