3.3 Ácidos Biliares Modulação da função Hepática Inflamação e Lesão Hepática Colestática

Ambos CDCA e UDCA têm sido utilizados para a efetiva dissolução de cálculos biliares em pacientes humanos por muitos anos (Lioudaki, Ganotakis, & Mikhailidis, 2011). Embora a ACDC possa causar hepatotoxicidade ligeira em alguns doentes, a ACD é altamente solúvel e verificou-se ser geralmente não tóxica para o ser humano. A UDCA (Ursodiol™) também foi aprovada pela FDA para o tratamento de hemogramas, e tem sido demonstrado que melhora significativamente os testes hepáticos e prolonga o tempo necessário para a transplantação hepática nestes doentes (Dyson et al., 2015). Em contrapartida, a UDCA não é eficaz no tratamento de doentes com PSC. As evidências atuais sugerem que a UDCA pode proporcionar múltiplos benefícios, incluindo diminuição da hidrofobicidade do pool de ácido biliar, aumento da secreção hepatobiliar, diminuição da inflamação e morte celular. Nor-ursodeoxicolic acid (norUDCA) é um homolog C23 de UDCA (Yeh et al., 1997; Yoon et al., 1986). Não pode ser conjugado e, após a administração, é secretado na bílis, reabsorvido pelos colangiócitos e devolvido ao fígado. Foi demonstrado que a norUDCA aumentou o bicarbonato na bílis e, portanto, a hipercolerese. It was shown that norUDCA improved sclerosing cholangitis in the Mdr2 – / – model of cholangiopathy (Halilbasic et al., 2009).conforme discutido anteriormente, a ativação do FXR proporciona múltiplos benefícios no alívio de lesões hepáticas colestáticas. Com base nestes racionais, um potente agonista de FXR ácido obetichólico (OCA) foi testado para o tratamento da colestase em modelos experimentais animais e humanos (Ali, Carey, & Lindor, 2015). OCA é um derivado CDCA 6α-etil que ativa seletivamente o FXR com uma potência ~ 100 vezes maior do que o CDCA (Pellicciari et al., 2004, 2002). Em modelos animais de colestase, a OCA protegeu eficazmente contra lesões hepáticas e inflamação colestáticas (Fiorucci et al., 2005; Pellicciari et al., 2002). Ensaios clínicos recentes também mostraram que a OCA melhorou significativamente os testes hepáticos em doentes com hemograma completo (Hirschfield et al., 2015). Para além da diminuição da síntese do ácido biliar, do aumento do fluxo biliar e da promoção da desintoxicação do ácido biliar, a FXR demonstrou recentemente modular directamente a resposta imunitária nos tecidos hepático e extra-hepático. Os ratinhos eliminadores de Fxr mostraram um aumento da inflamação hepática, enquanto a activação de FXR diminuiu a inflamação hepática induzida pelo lipopolissacárido (LPS) (Wang et al., 2008). Consistentemente, a activação do FXR foi protegida contra lesões hepáticas no modelo do rato nocaute Mdr2 de colangiopatia crónica (Baghdasaryan et al., 2011). A FXR também demonstrou desempenhar um papel anti-inflamatório nos tecidos extra-hepáticos. Por exemplo, o FXR modula a imunidade intestinal e a activação do FXR mostrou reduzir a inflamação na doença inflamatória intestinal (Gadaleta et al., 2011; Vavassori, Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). FXR é expressa no músculo liso vascular células (VSMCs) e FXR agonistas tem sido mostrado para inibir a inflamação em VSMC e retardar a progressão da aterosclerose, diminuindo a inflamação da vasculatura (Bispo-Bailey, Walsh, & Warner, 2004; Hanniman, Lambert, McCarthy, & Sinal, 2005; Zhang, Ele, et al., 2008). O mecanismo molecular subjacente pelo qual a FXR modula a resposta imunitária ainda não está totalmente claro. A ativação FXR pode antagonizar o fator Nuclear kB (NF-kB) sinalizando para diminuir a produção pró-inflamatória de citoquina no fígado (Wang et al., 2008). Alguns estudos relataram que o FXR foi expresso em macr e ativação da expressão pró-inflamatória da citoquina induzida pelo FXR, um efeito que foi abolido em FXR−/− macrófagos (Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). No VSMC, o FXR pode induzir o SHP a inibir a expressão da ciclooxigenase 2 e da indutível óxido nítrico sintase, que estão envolvidas na inflamação vascular e migração do VSMC. Note-se que, além da colestase, o OCA agonista FXR também demonstrou promessa no tratamento da esteatohepatite não-alcoólica (NASH) com base em estudos em animais e ensaios clínicos (Ali et al., 2015; Neuschwander-Tetri et al., 2015). OCA melhorou a homeostase lipídica e glucose, testes de enzimas hepáticas e sensibilidade à insulina, o que pode ser atribuído ao papel de FXR na regulação da homeostase lipídica e glucose, inflamação, sensibilidade à insulina e metabolismo ácido biliar (Ali et al., 2015).o G receptor acoplado às proteínas TGR5 é um receptor de membrana ativado pelo ácido biliar (Kawamata et al., 2003; Maruyama et al., 2002). A ativação do TGR5 estimula a adenilato ciclase, a produção do campo intracelular e a ativação do PKA. Entre todos os ácidos biliares, LCA e 3-ceto-LCA são os agonistas TGR5 mais potentes com uma EC50 de menos de 1 µM. DCA, CDCA e CA também ativam o TGR5 com uma EC50 de ~ 1.0, 4.4 e 7.7 µM, respectivamente. Apesar de o fígado ser um órgão alvo principal do ácido biliar, o TGR5 não é expresso em hepatócitos. No entanto, o TGR5 é expresso nas células endoteliais do fígado (Keitel et al., 2007), células epiteliais da vesícula biliar, e células Kupffer (Keitel, Donner, Winandy, Kubitz, & Haussinger, 2008). TGR5 é altamente expresso no íleo e cólon (Kawamata et al., 2003) e nos órgãos alvo dos ácidos biliares não tradicionais, incluindo adipose branca e castanha, baço, rim, pâncreas, pulmão, macrófagos e sistema nervoso central (Kawamata et al., 2003). A ativação do TGR5 na adipose, músculo e intestino tem sido mostrado para regular o metabolismo lipídico, glicose e energia e, assim, melhorar a homeostase metabólica (Li & Chiang, 2014). O TGR5 pode ser um alvo terapêutico potencial para o tratamento da diabetes e doenças cardiovasculares. A regulamentação metabólica por sinalização TGR5 não será mais discutida aqui.

a forma como o TGR5 regula a síntese e o metabolismo do ácido biliar sob a fisiologia normal não é actualmente muito clara. No entanto, foi relatado que ratos sem TGR5 tinham reduzido o tamanho da piscina de ácido biliar (Maruyama et al., 2006), uma composição mais hidrofóbica de ácido biliar e mostrou lesão hepática mais grave em cima da alimentação de ácido biliar ou ligação de ducto biliar (Pean et al., 2013). Estudos demonstraram que a activação farmacológica do TGR5 nos macrófagos pode desempenhar um papel anti-inflamatório no sistema imunitário, o que é apoiado por estudos recentes que demonstram um papel protector da activação do TGR5 na colestase e NASH (Kawamata et al., 2003; Keitel et al., 2008; McMahan et al., 2013; Pean et al., 2013). A activação do TGR5 reduziu a produção de citocinas pró-inflamatórias estimuladas com LPS (Keitel et al., 2008). Os ratos nocaute do Tgr5 desafiados com LPS tinham enzimas hepáticas plasmáticas mais elevadas e expressão citocina elevada, enquanto o agonista selectivo do tgr5 23(S)-mCDCA antagonizava a expressão citocina induzida pelo LPS no fígado do rato (Wang, Chen, Yu, Forman, & Huang, 2011). Na vasculatura, a activação do TGR5 por 6-EMCA ou INT-777 atenuou a aterosclerose em ratinhos. Foi demonstrado que o INT-777 não atenuou a aterosclerose em ratinhos transplantados com medula óssea de ratinhos nocaute tgr5, provando o papel anti-inflamatório e antiaterogénico do macrófago TGR5. No intestino onde o TGR5 é altamente expresso, um agonista selectivo do TGR5 protegeu a integridade da função da barreira intestinal, a resposta imunitária e a produção pró-inflamatória de citoquina em modelos experimentais de colite (Cipriani et al., 2011; Yoneno et al., 2013). O prurido está frequentemente associado à colestase e ao tratamento com derivados do ácido biliar. Um estudo recente sugere que o TGR5 mediata a comichão e a analgesia induzida pelo ácido biliar (Alemi et al., 2013). Os ácidos biliares activam o TGR5 nos nervos sensoriais e estimulam a libertação de neuropeptídeos na medula espinhal que transmite comichão e analgesia.