de FARMACOLOGIA CLÍNICA
Em doses terapêuticas, chenodiol suprime a síntese hepática de tanto colesterol e cholic ácido,substituindo gradualmente o último e o seu metabolito, deoxycholic ácido na expansão de um pool de ácidos biliares. Estas acções contribuem para a dessaturação do colesterol biliar e para a dissolução gradual das pedras colestololgallstones radiolucentes na presença de uma vesícula biliar visualizada pela colecistografia oral. O Chenodiol não tem efeito sobre os cálculos biliares radiopacos (calcificados) ou sobre os pigmentos biliares radiolucentes.o Chenodiol é bem absorvido do intestino delgado e absorvido pelo fígado, onde é convertido em conjugados itstaurina e glicina e secretado na bílis. Devido à depuração hepática de primeira passagem de 60% a 80%, o conjunto corporal de chenodiol reside principalmente na circulação entero-hepática; os níveis séricos e urinários de ácido biliar não são significativamente afectados durante a terapêutica com chenodiol.
no estado estacionário, uma quantidade de chenodiol perto da dose diária escapa para o cólon e é convertida pela acção bacteriana em ácido litocólico. Cerca de 80% do litocolato é excretado nas fezes; o teremainder é absorvido e convertido no fígado em seus conjugados sulfolitocolílicos mal absorvidos.Durante a terapêutica com chenodiol há apenas um pequeno aumento no litocholato biliar, enquanto os ácidos biliares fecais aumentam três a quatro vezes.o Chenodiol é inequivocamente hepatotóxico em muitas espécies animais, incluindo primatas sub-humanos em dosesclose à dose humana. Embora a causa teórica seja o metabolito, ácido litocólico, uma hepatotoxina estabelecida,e o homem tem um mecanismo eficiente para sulfatar e eliminar esta substância, há algumas evidências de que a hepatotoxicidade demonstrada é parcialmente devido ao chenodiol per se. A hepatotoxicidade do ácido litocólico caracteriza-se bioquímica e morfologicamente como colestática.O homem tem a capacidade de formar conjugados de sulfato de ácido litocólico. Variação desta capacidade amongindividuais não foi bem estabelecida e um recente relatório publicado sugere que os doentes em que as elevações das transaminases séricas induzidas pelo chenodiol são pobres sulfadores do ácido litocólico(ver reacções adversas e advertências).a desaturação da bílis e a dissolução clínica dos cálculos biliares do colesterol estão relacionadas com a dose. Inthe Nacional de Cooperativas de cálculos biliares Estudo (NCGS), envolvendo 305 pacientes em cada grupo de tratamento,placebo e chenodiol doses de 375 mg e 750 mg por dia foram associados com total stonedissolution em 0.8%, 5,2% e 13,5%, respectivamente, dos indivíduos avaliados mais de 24 meses de tratamento.Descontrolada ensaios clínicos com doses mais elevadas do que as utilizadas no NCGS têm mostrado completedissolution taxas de 28 a 38% dos inscritos doentes a receber o peso do corpo doses de 13 a 16mg/kg/dia, por até 24 meses. Num ensaio prospectivo utilizando 15 mg/kg/dia, 31% dos doentes cirúrgicos-riskpatients tratados há mais de seis meses (n = 86) atingiram dissoluções confirmadas completas.as taxas de dissolução da pedra observadas com o tratamento com chenodiol são mais elevadas nos subgrupos com certas características pré-tratamento. Nos NCGS, doentes com pequenas pedras radiolucentes {com menos de 15 mm de diâmetro}, a taxa de dissolução completa observada foi de aproximadamente 20% com 750 mg/dia. Nos trilhos não controlados que utilizaram doses de 13 a 16 mg / kg / dia de chenodiol, as taxas de dissolução completa para pequenas pedras radiolucentes variaram entre 42% e 60%. Taxas de dissolução ainda mais elevadas foram observadas em pacientes com pequenas pedras flutuáveis. (Ver pedras Flutuáveis Versus pedras Não Flutuáveis, abaixo).Alguns doentes obesos e ocasionalmente doentes com peso normal não conseguem atingir a dessaturação da bílis mesmo com doses de chenodiol até 19 mg/kg/dia por razões desconhecidas. Embora a dissolução seja geralmente mais elevada com o aumento da dosagem de chenodiol, doses demasiado baixas estão associadas a taxas de colecistectomia aumentadas (ver reacções adversas).as pedras de
repetiram-se em cinco anos em cerca de 50% dos doentes após a confirmação completa dasdissoluções. Embora o retratamento com chenodiol tenha sido bem sucedido na dissolução de algumas pedras recém-formadas, as indicações para e segurança do retratamento não estão bem definidas. As elevações da Serumaminotransferase e da diarreia foram notáveis em todos os ensaios clínicos e estão relacionadas com a dose(consultar as secções de reacções adversas e advertências para informação completa).um dos principais resultados dos ensaios clínicos foi uma diferença entre pedras flutuáveis e não flutuáveis, tanto no que respeita à história natural como à resposta ao chenodiol. Ao longo do curso de dois anos do Estudo Nacional de cálculo dos cálculos biliares (NCGS), os doentes tratados com placebo com pedras flutuáveis (n = 47) apresentaram taxas significativamente mais elevadas de dor biliar e colecistectomia do que os doentes com pedras não flutuáveis (n =258) (47% versus 27% e 19% versus 4%, respectivamente). O tratamento com Chenodiol (750 mg/dia) comparedto placebo foi associado a uma redução significativa tanto na dor biliar como nas ratites de colecistectomia do grupo com pedras flutuáveis (27% versus 47% e 1, 5% versus 19%, respectivamente). Num ensaio clínico não controlado com 15 mg/kg/dia, 70% dos doentes com pequenas (menos de 15 mm) floatablestones (n = 10) apresentaram dissolução confirmada completa.nos NCGS em doentes com pedras não flutuáveis, o chenodiol não produziu redução na dor biliar e demonstrou uma tendência para aumentar a taxa de colecistectomia (8% versus 4%). Esta constatação foi mais pronunciada com doses de chenodiol inferiores a 10 mg / kg. O subgrupo de doentes com patologias não-flutuáveis e história de dor biliar apresentou as taxas mais elevadas de colecistectomia e de acontecimentos aminotransferaseeléficos durante o tratamento com chenodiol. Com excepção do subgrupo NCGS com dor biliar pré-tratada,ocorreram elevações das transaminases relacionadas com a dose e diarreia com igual frequência em doentes com pedras flutuáveis ou não flutuáveis. No ensaio clínico não controlado acima mencionado, 27% dos pacientes com pedras não flutuáveis (n = 59) tinham dissolvições confirmadas completas, incluindo 35% com Small (menos de 15 mm)(n= 40) e apenas 11% com pedras grandes e não flutuáveis (n= 19).
de 916 doentes incluídos no NCGS, 17.6% tinham pedras na forma vertical (feixe de raios-X horizontal) para flutuar a bílis carregada de Corante durante a colecistografia oral utilizando ácido iopanóico. Outros investigadores relatam achados semelhantes. Pedras flutuáveis não são detectadas por ultra-sonografia na ausência de Corante. A quimialanálise mostrou que as pedras flutuáveis são essencialmente colesterol puro).outras características radiográficas e laboratoriais as pedras Radiolucentes podem ter jantes ou centros de opacidade que representem a calcificação. As pedras pigmentadas e as pedras radiolucentes parcialmente calcificadas não correspondem ao chenodiol. A calcificação sutil pode às vezes ser detectada em raios-X de filme plano, se não obviousin o colecistograma oral. Entre as pedras não flutuáveis, as pedras de colesterol são mais aptas do que as pedras pigmentadas para serem lisas, com menos de 0,5 cm de diâmetro, e para ocorrer em números inferiores a 10. Asstone tamanho número e aumento de volume, a probabilidade de dissolução dentro de 24 meses diminui.Distúrbios hemolíticos, alcoolismo crónico, cirrose biliar e invasão bacteriana da sistemprestispose biliar para a formação de pigmento biliar. Os pigmentos de cirrose biliar primária devem ser suspeitos em doentes com níveis elevados de fosfatos alcalinos, especialmente se estiverem presentes anti-mitocondrialantídeos positivos. A presença de cristais microscópicos de colesterol na bílis da vesícula biliar aspirada, e a demonstração da Super saturação do colesterol pela análise lipídica da bílis aumentam a probabilidade de que as Estonas sejam pedras de colesterol.a Selecção do Doente a avaliação do Risco Cirúrgico a cirurgia oferece a vantagem da remoção imediata e permanente da pedra,mas acarreta um risco bastante elevado. Em alguns pacientes. Cerca de 5% dos doentes colecistectomizados têm sintomas residuais ou pedras de ducto comum retidas. O espectro do risco cirúrgico varia em função da idade e da presença de outras doenças que não a colelitíase. A tabela selecionada dos resultados do Estudo Nacional do halotano (JAMA, 1968, 197:775-778) é mostrada abaixo: o estudo incluiu 27.600 colecistectomias.As Mulheres de boa saúde, ou com apenas doença sistémica moderada, com menos de 49 anos de idade têm a taxa mais baixa (0.054%); os homens em todas as categorias têm uma taxa de mortalidade cirúrgica duas vezes superior à Das Mulheres; a exploração de condutas comuns quadruplica as taxas em todas as Categorias; as taxas aumentam a cada década de vida e aumentam dez vezes ou mais em todas as categorias com doenças sistémicas graves ou extremas.
Relativamente jovem pacientes que necessitam de tratamento podem ser melhor tratados por cirurgia que com Chenodiol,porque o tratamento com chenodiol, mesmo se bem-sucedida, é associada com uma alta taxa de recorrência, a Longo prazo, consequências do repetido cursos de chenodiol em termos de toxicidade hepática, neoplasia andelevated níveis de colesterol não sei.a espera vigilante tem a vantagem de que nenhuma terapia pode ser necessária. Para pacientes com pedras silentes orminimalmente sintomáticas, a taxa de sintomas moderados a graves ou complicações de cálculos biliares é estimada entre 2% e 6% ao ano, levando a uma taxa cumulativa de 7% e 27% em cinco anos.Presumivelmente a taxa é maior para pacientes que já têm sintomas.
