o que é CHD8?
localizado no braço longo do cromossoma 14 na posição 11.2 CHD8 pertence à família das proteínas de ligação cromodomain-helicase-ADN. Chd8 codes for an ATP-dependent chromatin-remodeling factor that binds to β-catenin and negatively regulates Wnt signaling. O CHD8 regula a expressão de uma rede de genes, incluindo outros genes de risco de autismo, e pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento do cérebro fetal.1,2,3 CHD8 é amplamente expresso em todo o cérebro adulto, mas sua expressão parece ser mais alta durante o período pré-natal inicial do desenvolvimento humano.
relevância para o autismo:
CHD8 está entre centenas de genes que contribuem para o autismo. A heterogeneidade genética significativa desta desordem tem, historicamente, dificultado a implicação de genes individuais na etiologia do autismo usando abordagens tradicionais à descoberta de genes, mas tecnologias de sequenciamento de próxima geração começaram a desvendar parte da complexidade genética do autismo. O uso de sequenciamento completo com grandes coortes de autismo permitiu a detecção de pequenas e raras alterações nos genes de risco de “alta confiança” para o autismo. O CHD8 emergiu como um gene candidato líder para o risco de autismo em vários estudos de pesquisa genética de referência. Sequenciação Exome de 209 crianças com autismo da coleção Simons Simplex (SSC) por O’Roak et al. revelou mutações recorrentes de perda de funções (LOF) em apenas dois genes, um dos quais foi CHD8.4 num estudo concorrente, Talkowski et al. anormalidades cromossômicas balanceadas sequenciadas (BCAs) em um grupo de indivíduos com distúrbios do desenvolvimento neurológico e encontrou uma única perturbação no CHD8 em um indivíduo diagnosticado com autismo.5 utilização de uma estratégia de sonda de inversão molecular modificada (MIP), O’Roak et al. 44 genes candidatos em 2.446 indivíduos com autismo da SSC e encontraram oito indivíduos com mutações truncantes recorrentes na CHD8.6 No geral, 0.35% dos participantes da SSC foram encontrados para ter uma mutação na CHD8. Estes estudos de investigação forneceram provas substanciais de que as mutações CHD8 estão envolvidas no risco de autismo.
vinte e quatro genes satisfazem actualmente os critérios do Gene SFARI para um gene de risco de autismo de alta confiança. Pesquisas estimam que as prováveis mutações perturbadoras de genes (LGD), incluindo CHD8, são responsáveis por cerca de 10 por cento dos casos de autismo simplex.fenótipo
CHD8:
para compreender melhor a relação complicada entre fenótipo clínico do autismo e genótipo, foram propostas novas abordagens para o estudo da genética do autismo. Um desses métodos é uma abordagem genotipada, na qual os indivíduos são identificados com base em mutações genéticas específicas e recontados para fenotipagem abrangente na clínica. Aplicando este método para o autismo em um esforço para determinar se CHD8 representa um subtipo genético específico de autismo, Bernier e colegas colocado em seqüência novamente CHD8 em 3,730 crianças com autismo ou retardo do desenvolvimento e identificou 15 independente de truncamento de mutações. A maioria destas mutações (13 / 15) foram de novo, e não foram observadas mutações disruptivas num grande grupo de controlo de irmãos não afectados. Oito temas foram posteriormente recontactados e participaram de um estudo abrangente e estruturado de caracterização.os dados deste grupo foram combinados com informação de relatórios clínicos em sete indivíduos anteriores. Um perfil fenotípico claro emergiu do estudo desta coorte. Treze dos 15 indivíduos (87 por cento) cumpriam critérios de diagnóstico rigorosos para o autismo. Oitenta por cento dos indivíduos tinham macrocefalia, uma taxa significativamente maior do que a encontrada nos participantes da SSC sem mutações na CHD8. Os dados da velocidade da circunferência da cabeça indicaram um crescimento inicial da cabeça orbital nos dois primeiros meses após o nascimento, com um grande crescimento sustentado da cabeça em ou acima do percentil 97 ao longo da primeira infância. Características faciais marcadamente semelhantes e distintas também foram observadas, incluindo uma testa proeminente, olhos bem definidos, nariz largo com ponta nasal completa, e queixo pontiagudo. A maioria (80%) dos indivíduos relatou problemas gastrointestinais, principalmente obstipação significativa. Foram também frequentemente notificados problemas do sono, particularmente problemas em adormecer. A deficiência cognitiva era aparente, mas variava muito, com alguns indivíduos caindo dentro da faixa normal. Nove pacientes apresentaram deficiência intelectual co-ocorrendo.os estudos em animais também suportam um fenótipo comum para mutações disruptivas na CD8. Ambos os modelos de peixe-zebra e rato recapitulam aspectos do fenótipo humano. Ratos com mutações ao CHD8 apresentam anomalias macrocefalia e craniofacial, bem como déficits de aprendizagem e memória.7.8,9 alguns estudos descobriram que estes ratos mutantes demonstram características comportamentais do tipo autismo que incluem ansiedade, comportamento repetitivo e pequenas diferenças no comportamento social. Outros estudos com ratos não identificaram as mesmas deficiências sociais, o que poderia refletir diferenças na metodologia de estudo. Morfant zebrafish desenvolve macrocefalia e tem problemas com motilidade GI, semelhante aos problemas com constipação encontrados em humanos com disrupções no CHD8.o trabalho futuro que continua a definir os subtipos genéticos do autismo, ligando os fenótipos clínicos a etiologias genéticas específicas, ajudará a refinar o espectro do autismo e permitirá a orientação dos tratamentos e terapias.
