factores de risco epigenéticos para sintomas de autismo

Guinchat et al. (2012b) advertiu que não era claro se os riscos ambientais pré-natais, perinatais e neonatais eram “causais ou desempenham um papel secundário na formação da expressão clínica em indivíduos com vulnerabilidade genética” (p. 288). Qualquer sinal que influencia a expressão ou ação de um gene é uma interação gene–ambiente. Os processos epigenéticos são mecanismos específicos que regulam a exposição ambiental e através dos quais os fatores ambientais podem exercer efeitos ao longo da vida ou mesmo de geração cruzada na expressão genética. A evidência de desregulação dos processos epigenéticos no autismo tem sido acumulando (Fradin et al., 2010; Grafodatskaya et al., 2010; Kopsida et al., 2011; Nguyen, Rauch, Pfeifer, & Hu, 2010).a epigenética é a modificação da cromatina, que é o DNA genômico com proteínas associadas, em grande parte histonas. A cromatina molda o DNA para caber no núcleo da célula, e estrutura o DNA para replicação e para controle da expressão do gene. Efeitos ambientais e efeitos dentro das células modificam a cromatina, deixando modificações epigenéticas, chamadas marcas epigenéticas. A modificação ocorre através de três processos principais: a ação das proteínas histonas, metilação do DNA e remodelação da cromatina. Histonas fornecem colheres estruturais que o DNA circula ao redor, e histonas influenciam a metilação. Metilação é a adição de um grupo metil (CH3) a uma molécula de citosina em um gene, causando a supressão desse gene, também chamado silenciamento. A remodelação da cromatina está a mover nucleossomas no ADN, permitindo assim que factores de transcrição proteica transcrevam regiões de ADN previamente bloqueadas.o epigenoma de um indivíduo pode ser responsável por uma considerável variação fenotípica. Os mecanismos epigenéticos incluem: imprinting, no qual o alelo de um dos progenitores controla a expressão do gene; x-inactivação de uma das duas cópias do cromossoma X; silenciamento de genes, em que a modificação de histona desliga um gene; e muitos outros mecanismos também. Turner (2011) resumiu que “as modificações da histona estão no coração dos mecanismos pelos quais uma variedade de proteínas funcionalmente significativas e complexos proteicos são direcionados para, ou excluídos de, regiões específicas do genoma. Estes incluem fatores de transcrição, enzimas modificadoras da cromatina, os complexos que o DNA metilato ou os remodeladores da cromatina que reposicionam nucleossomas ao longo da cadeia de DNA” (P. 2033). Além disso, Jessen e Auger (2011), a hipótese de que as diferenças sexuais em “factores epigenéticos não só contribuem para a diferenciação sexual do cérebro e o comportamento social, mas que eles podem conferir sexualmente diforme risco e de resiliência para o desenvolvimento neurológico e transtornos de saúde mental mais tarde na vida” (p. 857).Grafodatskaya et al. (2010) Revised epigenetic factors in autism, and organized them into four groups. O primeiro grupo incluiu síndromes epigenéticas com um risco aumentado de autismo. Estes incluíram três síndromes que causam macrocefalia, PTEN, Sotos, síndrome de Beckwith-Wiedemann síndrome, bem como a síndrome de Rett, síndrome do X frágil, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Turner e síndrome de CARGA causada por uma mutação no CHD7 gene pensado para ter um epigenéticos papel na remodelação da cromatina.as síndromes epigenéticas agrupadas por Grafodatskaya et al. (2010) representou diferentes tipos de processos epigenéticos. Por exemplo, a síndrome de Rett resulta de uma mutação no gene MECP2. O gene produz a proteína 2 de ligação metil-CpG, uma proteína que regula o controlo epigenético, e é necessária para a maturação neuronal e sinaptogénese. A falta da proteína MECP2 resulta em neurônios anormalmente estruturados e, porque causa uma liberação excessiva do neurotransmissor glutamato, tem um efeito neurotóxico sobre microglia, as células protetoras do sistema imunológico no cérebro (de Leon-Guerrero et al., 2011). A síndrome do X frágil envolve um processo epigenético diferente: uma alteração no gene FMR1 confere maior susceptibilidade à metilação e consequente silenciamento do gene FMR1. Síndrome de Angelman e síndrome de Prader-Willi envolvem mais um processo epigenético: imprinting.herdamos os nossos 20.000-22.000 genes em pares. Cada par contém a variante do gene da nossa mãe, chamada Alela materna, e a variante do nosso Pai, o alelo paterno. Para alguns genes, apenas o alelo materno ou o alelo paterno é expresso e o outro alelo é silenciado pela impressão. Atualmente, quase 100 genes humanos foram identificados como mostrando expressão impressa (Barlow, 2011). A maioria dos genes impressos ocorrem em aglomerados em um domínio cromossômico regulado por um centro de impressão que controla a ativação de regiões cromossômicas maternas versus paternas. O mais importante é que muitas proteínas produzidas por genes impressos regulam o desenvolvimento do cérebro.a síndrome de Angelman é responsável por alguns casos de autismo. Resulta da perda da função do gene UBE3A impresso na mãe, um gene no qual o alelo paterno é normalmente silenciado. Esta perda pode ocorrer como resultado de mutações de ponto no gene, ou da exclusão de einstein herdadas cromossomo 15q11–q13 região, ou de mutações dentro de um especializados de impressão center no gene cluster da 15q11–q13 região. Síndrome de Prader–Willi, outra síndrome epigenética que pode produzir sintomas de autismo, resulta da perda de expressão de um ou mais genes expressos paternalmente na mesma região cromossômica, 15q11-q13.o segundo grupo Grafodatskaya et al. (2010) defined was syndromic autism linked to genes or genomic regred by epigenetic marks. Este grupo incluiu genes na duplicação cromossômica da região 15q11–13, como UBE3A, SNRPN e NDN. Ao contrário, a exclusão da região 15q11–13 e perda da função do gene UBE3A na síndrome de Angelman, a duplicação da região 15q11–13 não produz a síndrome de Angelman ou síndrome de Prader-Willi. No entanto, 85% dos indivíduos com esta duplicação cromossómica foram diagnosticados com autismo. Grafodatskaya et al. (2010) revised the extensive variability in the phenotype of 15q11–13 duplications. Além dos sintomas do autismo, a variabilidade neste fenótipo incluiu uma gama de incapacidades cognitivas, ansiedade, tantrums, hiperatividade, atrasos motores, convulsões, e características faciais dismórficas, bem como déficits sociais e de linguagem.Grafodatskaya et al. (2010) defined the third group as idiopathic autism linked to epigenetically regulated genes or genomic regions or genes that served epigenetic regulation. Este grupo incluiu os genes do metabolismo do folato, MTHFR, DHFR, TCN2, COMT, e RFC, e os genes regulados epigeneticamente RELN, BDNF, e OXTR. Este terceiro grupo também incluiu um gene dlx6.1 impresso no braço longo do cromossoma 7 e uma disomia materna uniparental no cromossoma 1. A disomia Uniparental ocorre quando ambas as cópias de um par cromossômico são de um dos progenitores, e pode causar desenvolvimento desordenado interrompendo a imprinting, ou permitindo que mutações genéticas recessivas sejam expressas.dois exemplos deste terceiro grupo são os genes OXTR e RELN. O aumento da metilação do promotor do gene receptor da ocitocina estava ligado ao autismo. O gene RELN tem uma região associada, e o gene juntamente com a região associada é chamado de variante alélica longa do gene RELN. O alelo longo é capaz de suprimir epigeneticamente a expressão genética e foi encontrado em associação com o autismo. A proteína RELN é fundamental para a migração de neurônios e formação Sinapse em grande parte do cérebro.o quarto grupo Grafodatskaya et al. (2010) definido como fatores de risco epigenéticos para o autismo, compreende tratamentos que mudaram as marcas epigenéticas. Estes incluíram o processo de indução do óvulo envolvido na reprodução assistida e o valproato, um fármaco administrado no tratamento de crises convulsivas, enxaquecas e episódios maníacos ou mistos associados à perturbação bipolar. O processo de indução da ovulação na reprodução assistida tem sido associado a um aumento do risco de dois distúrbios associados à imprinting—síndrome de Beckwith-Wiedemann e síndrome de Angelman—, bem como a um aumento do risco de sintomas de autismo. Foi demonstrado que o valproato altera o metabolismo do folato e interfere com as funções da histona. Alterações epigenéticas causadas pelo valproato tomado por uma mãe durante a gravidez causam resultados adversos, tais como espinha bífida, defeitos cardíacos, anomalias craniofaciais, defeitos esqueléticos e membros, características dismórficas, diminuição do crescimento intra-uterino, deficiência intelectual e sintomas de autismo.além dos fatores epigenéticos analisados por Grafodatskaya et al. (2010), há outras descobertas e teorias de fatores epigenéticos no autismo. A evidência de possíveis fatores epigenéticos foi relatada por Fradin et al. (2010). Os pesquisadores realizaram uma varredura de ligação em todo o genoma procurando por efeitos pais-de-origem usando 16.311 SNPs em duas amostras familiares: O Autism Genetic Resource Exchange e o National Institute of Mental Health autism repository. Os pesquisadores encontraram uma ligação significativa de origem para os cromossomos 4, 15 e 20. Fradin et al. (2010) noted the strongest candidate gene on chromosome 4 was CLOCK, a gene that codes a protein regulating circadian rhythm. O candidato mais forte genes por cromossomo 15 foram RASGRF1, um gene ligado à memória, e NRG4, neuregulina 4, e CHRNA3/B4, receptores colinérgicos, bem como MTHFS, um gene envolvido na regulação da metilação do DNA, e, assim, importante para mecanismos epigenéticos. O gene candidato mais forte para o cromossomo 20 foi SNPH, gene sintaphiliyn que produz uma proteína que contribui para o desenvolvimento do processamento sináptico de neurotransmissores. Fradin et al. (2010) also found evidence suggesting additional parent-specific linkage regions on chromosomes 1, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 17, e 21. Fradin et al. (2010) concluiu que por causa do “papel potencial para o imprinting e outros mecanismos epigenéticos em distúrbios neuropsiquiátricos, tais como o autismo, as regiões identificadas são bons candidatos para a avaliação de variantes funcionais e sua relação com marcas epigenéticas, tais como o estado de metilação no DNA paterno e materno” (p. 6).

evidência adicional de fatores epigenéticos veio da pesquisa de Nguyen et al. (2010), que propôs que os mecanismos regulatórios epigenéticos eram importantes na fisiopatologia do autismo. Nguyen et al. (2010) conducted neuropathological analyses from the postmortem tissue arrays from the Autism Tissue Program in San Diego, California. Os pesquisadores encontraram diminuição da expressão de duas proteínas, RORA e BCL-2, no cerebelo e no tecido do córtex frontal, e observaram que a expressão de ambas as proteínas poderia ter sido reduzida por metilação aberrante. BCL-2 é importante para a sobrevivência celular, e estudos anteriores relataram uma redução de 30% da proteína BCL-2 nos lobos parietais e córtex frontal superior de homens com autismo. A proteína RORA tem muitas funções, incluindo a regulação da sobrevivência e diferenciação das células de Purkinje, e a regulação do desenvolvimento do cerebelo.várias teorias de uma causa epigenética para o autismo foram propostas. Nguyen et al. (2010) concluiu que os mecanismos epigenéticos no autismo devem ser investigados porque “modificações epigenéticas podem ser influenciadas pela exposição a moduladores biológicos e fatores ambientais … entre genótipo e fatores intrínsecos ou extrínsecos que contribuem para ASDs” (P. 3049). Rogaev (2012) colocou a hipótese de que interações genética–epigenômicas (GEI) eram causas prováveis de esquizofrenia e autismo. Rogaev (2012) argumentou que alterações em transformações epigenômicas programadas durante o desenvolvimento, ou alterações ambientais induzidas em processos epigenômicos alterariam as regiões genômicas que eram alvos dos processos epigenômicos, resultando em transcrição genética alterada. Kopsida et al. (2011) observed that “environmentally induced changes in epigenomic processes” might be caused by a maternal diet lacking fólico acid, vitamin B12, and cholina. A falta destes elementos dietéticos pode perturbar os processos epigenéticos de metilação do ADN e modificação da histona, prejudicando assim a função do gene, levando à alteração do crescimento e desenvolvimento do cérebro fetal. Como descrito acima na discussão de fatores pré-natais, Schmidt et al. (2011) relatou que as mães de crianças com autismo eram menos propensas a ter tomado vitaminas pré-natais antes e durante a gravidez do que as mães de crianças tipicamente em desenvolvimento. Schmidt et al. (2011) encontrou interações significativas para duas variantes genéticas e risco de autismo na ausência de vitaminas pré-natais.

Kopsida et al. (2011) proposed a negative cascade of events in which a mother’s diet, infections, substance abuse, stress, and trauma could result in disregulated placental expression of a variety of imprinted genes. O dysregulated impresso genes da placenta, por sua vez, iria interromper o fluxo normal de oxigênio, nutrientes e hormônios para o feto, que, em seguida, iria causar dysregulated fetal expressão de impresso genes, e seria, assim, afectar a insulina como fatores de crescimento. Factores de crescimento perturbados resultariam em restrição do crescimento fetal, o que, por sua vez, resultaria em autismo.

Em uma diferente teoria da epigenética de causalidade para o autismo, Ploeger, Raijmakers, van der Maas, e Galis (2010) teorizou que o autismo foi o resultado de uma única mutação ou perturbação ambiental “, durante o início da organogénese, a fase embrionária a partir do Dia 20 ao Dia 40 após a fertilização” (p. 605). Argumentaram que, durante este período embrionário, a interactividade entre as partes do corpo torna o embrião muito vulnerável a perturbações do desenvolvimento. Ploeger et al. (2011) argumenta que evidências ligando o autismo para os mais variados cérebro défices estruturais principais anomalias, pequenas anomalias físicas, e muitas condições médicas todas as edições de a plausibilidade do desenvolvimento embrionário 20-dia da janela de um insulto, o que resultaria em os sintomas do autismo.

Ploeger et al. (2011) teorizou que a interrupção do processo epigenético de imprinting seria provavelmente a causa do insulto durante o período de 20 dias de vulnerabilidade. Eles argumentaram que os genes impressos são importantes no desenvolvimento neurológico, são expressos durante a embriogénese precoce, estão associados ao autismo e à esquizofrenia, são altamente pleiotrópicos, podem ser responsáveis por razões sexuais no autismo, e assim pode ser a principal fonte de perturbação neste período embrionário.resumo: são necessários mais dados para compreender os factores de risco epigenéticos

algumas das variantes genéticas identificadas como conferindo um risco para os sintomas de autismo foram identificadas como tendo funções epigenéticas. Estes incluíram PTEN, FMR1, MECP2, OXTR, RELN, UBE3A, CHD7, e uma série de outros genes. No Capítulo 4, um número de genes que não foram encontrados para ter função epigenética, mas foram identificados como causais para sintomas de autismo foram delineados. Estes incluíram CNTNAP2, TSC1, TSC2, DHCR7, CACNA1C, NF1, DMD, ARX, CDKl5, FOXP1, GRIK2, o FOXP2, SHANK2, A2BP1, SLC6A4, SHANK3, PTCHD1, SLC25A12, REUNIU-se, AVPR1A, e ITGB3. A considerável evidência de genes causais para sintomas de autismo que não têm função epigenética sugere que as teorias epigenéticas imprinting do autismo propostas por Kopsida et al. (2011), Ploeger et al. (2011), e outros não serão capazes de explicar a maioria dos casos de autismo.

a significância dos fatores de risco epigenéticos no autismo pode ser mais clara para os genes do metabolismo do folato, MTHFR, DHFR, TCN2, COMT, RFC e CBS. O folato, uma vitamina B, é crucial para o desenvolvimento fetal, e deve ser fornecido pela mãe. Schmidt et al. (2011) reported a link between autism risk, maternal failure to take vitaminas before and during pregnancy, and three variants of folate metabolism genes. Entre as mães que não tinham tomado vitaminas, houve um aumento de 4.5 taxa de risco de autismo nos filhos de mães com uma variante do MTHFR, uma taxa de risco de autismo de 2,6 nos filhos de mães com uma variante do CBS, e uma taxa de risco de autismo de 7,2 em crianças com uma variante do COMT. Esta evidência demonstrou ligações causais significativas entre o ambiente—a presença ou ausência de folato—e variantes de genes MTHFR, COMT, e CBS com funções epigenéticas. Esta evidência também sugeriu que poderia haver outras interações entre gene-ambiente de risco epigenético que podem ser causais para sintomas de autismo.

as complexidades das funções epigenéticas da proteína do gene MECP2 revelam a necessidade de mais conhecimento dos efeitos do gene epigenético no cérebro. Guy, Cheval, Selfridge e Bird (2011) observaram que o efeito da deficiência de MeCP2 no cérebro “é mal compreendido em muitos aspectos e é objeto de intensa pesquisa” (P. 633). Guy et al. (2011) relataram que os resultados sugerem que o MeCP2, tem efeitos globais em todos os cromatina, e eles identificaram muitos proteína parceiros para MeCP2: HP1, mSin3a, cSki, YY1, Atrx, YB1, NcoR, Dnmt1, CoREST, CREB, Brahma, H3K9, e MTase. Os pesquisadores afirmaram que MeCP2 envolve seus parceiros de proteínas em muitas ações epigenéticas cruciais, incluindo a alteração da função histona, e silenciando genes. Eles também ofereceram evidências sugerindo que, apesar da ausência de proteína MeCP2, o cérebro se desenvolve normalmente. Efeitos adversos da ausência de proteína MeCP2 ocorrem mais tarde, quando a ausência interrompe a sinaptogénese e as funções neuronais (Guy et al., 2011).

dado que a complexidade da perturbação de MeCP2 está apenas começando a ser compreendida, é claro que não há evidências suficientes sobre os efeitos da perturbação dos processos epigenéticos no desenvolvimento do cérebro fetal no momento para desenvolver uma narrativa significativa da causalidade epigenética para o autismo.