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Por Julia Bucklan, FAZER, e Zubair Ahmed, MD

Este artigo é ligeiramente adaptado de abril de 2020 problema da Cleveland Clinic Revista de Medicina (2020;87:211-218). Para referências, veja a versão original lá.a pedra angular do tratamento preventivo da enxaqueca tem sido, desde há muito, medicamentos destinados a outras doenças — epilepsia, depressão e hipertensão. Mas em 2018, a FDA aprovou três novos medicamentos — erenumab, galcanezumab e fremanezumab — especificamente para diminuir a frequência das crises de enxaqueca. Um quarto, eptinezumab, foi aprovado em 22 de fevereiro de 2020. Estes anticorpos monoclonais contra o peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP) ou os seus receptores são os primeiros medicamentos preventivos a atingir a fisiopatologia da enxaqueca.os novos medicamentos representam uma nova fronteira há muito esperada na medicina da dor de cabeça. Embora não pareçam ser mais eficazes do que as drogas atuais, têm longas semi-vidas, permitindo uma dosagem mensal ou mesmo trimestral, e menos efeitos adversos, o que pode melhorar a adesão. Além disso, não apresentam contra-indicações para doentes com doença hepática, doença renal, acidente vascular cerebral ou doença arterial coronária. Também não existem interacções medicamentosas significativas conhecidas. Sua principal desvantagem é o custo (cerca de US $ 700 por mês), embora o seguro pode pagar por eles e os fabricantes oferecem programas de assistência. Para uma visão geral dos quatro antagonistas CGRP aprovados pela FDA, veja a Tabela 1 Aqui.

uma necessidade de mais opções

distúrbios da dor de cabeça, tratados desde 1200 a. C. pelos antigos egípcios, afetam quase metade da população adulta do mundo. Só nos EUA, a enxaqueca afeta cerca de 40 milhões de pessoas. Está associada a uma função diminuída num grupo demográfico de outra forma saudável e produtivo e é a principal causa de anos de vida saudável perdidos como resultado de incapacidade dos 15 aos 49 anos de idade.

medicamentos que têm sido usados há muito tempo na profilaxia da enxaqueca têm muitos efeitos adversos e precisam ser tomados diariamente, o que pode levar à Não-referência; mais de 80% dos pacientes deixam de tomá-los em um ano.

A CGRP é uma molécula chave na enxaqueca.

a enxaqueca é uma doença multifactorial com interacções complexas entre múltiplos factores genéticos predispostos e factores nongenéticos moduladores.a compreensão actual da enxaqueca é que uma onda de despolarização neuronal e glial activa os nociceptores meningeais inervados pelo sistema trigeminovascular. Quando estas fibras perivasculares aferentes são ativadas, o sinal viaja através do gânglio trigeminal para neurônios no complexo trigeminocervical, usando CGRP como o neurotransmissor proeminente. Isso leva a sintomas como alodinia cutânea, dor no pescoço, fotofobia, fonofobia e osmofobia. Uma vez que este sinal atinge o córtex visual, ele altera a percepção visual, resultando em visão dupla, mudança na saturação de cores e visão turva.a descoberta de que a utilização de onabotulinumtoxinA, uma biológica periférica activa, poderia ser eficaz na profilaxia da enxaqueca levou a uma investigação mais aprofundada do mecanismo de Acção. Entende-se agora que onabotulinumtoxinA inibe a libertação de CGRP das fibras neuronais periféricas e não atravessa a barreira hemato-encefálica.

CGRP, descoberto em 1982, é uma molécula grande. Liga-se a dois receptores principais.: 1. Isto leva à sinalização que pode causar vasodilatação ou libertação de neurotransmissores ou citocinas, causando, por sua vez, inflamação neurogénica e aumento da excitabilidade neuronal.os receptores CGRP são encontrados em todos os locais centrais e Periféricos conhecidos envolvidos na patogênese da enxaqueca, incluindo o hipotálamo e núcleo parabraquial, e os níveis de CGRP são elevados durante as crises da enxaqueca e inferiores entre as crises. Estudos em animais mostraram pela primeira vez que a estimulação do gânglio trigeminal estava associada ao aumento do fluxo sanguíneo e à libertação de CGRP, que poderia ser inibida pelo sumatriptano ou di-hidroergotamina. Estudos em seres humanos mostraram que o sumatriptano, além de aliviar a enxaqueca, reduziu os níveis de CGRP na veia jugular interna. Demonstrou-se também que o CGRP induz sintomas do tipo enxaqueca após perfusão intravenosa.

estas observações levaram os pesquisadores a desenvolver drogas que visam e bloqueiam o próprio ligante CGRP ou os receptores sobre os quais ele atua.

antagonistas da CRP: uma nova classe de fármacos

os primeiros antagonistas da PCGRP a serem estudados foram moléculas pequenas, com nomes terminando no sufixo-gepante. Estes chamados gepants bloqueiam os receptores CGRP, e seis foram considerados eficazes no tratamento agudo da enxaqueca episódica. No entanto, o seu desenvolvimento foi interrompido devido a notificações de hepatotoxicidade.

próximo a ser desenvolvido, foram anticorpos monoclonais direccionados para a CGRP. Estes agentes são metabolizados pelo sistema reticuloendotelial e, consequentemente, ignoram o metabolismo hepático; até à data, não foram notificados efeitos adversos no fígado. Além disso, pensa-se que os anticorpos injectáveis actuais não estão contra-indicados em doentes com doença arterial coronária, cerebrovascular, vascular periférica ou renal.os ensaios clínicos dos anticorpos monoclonais (resumidos na Tabela 2) revelaram-nos superiores ao placebo e semelhantes em eficácia aos tratamentos profilácticos actuais para enxaquecas episódicas e crónicas. (Enxaqueca episódica é definida como tendo dores de cabeça que cumprem os critérios de diagnóstico para enxaqueca em menos de 15 dias por mês. A enxaqueca crónica é definida como tendo dores de cabeça em 15 ou mais dias por mês durante pelo menos três meses com um diagnóstico pré-existente de enxaqueca; do total de dias de cefaleias, pelo menos 8 dias por mês devem cumprir os critérios de enxaqueca). Cerca de metade dos doentes que receberam estes medicamentos atingiram uma redução de pelo menos 50% no número de dias de cefaleias por mês, em comparação com cerca de um quarto dos doentes que receberam placebo. Os novos medicamentos também demonstraram ser toleráveis e seguros, sem efeitos significativos na pressão arterial ou vasoconstrição periférica.

Erenumab. Ao contrário do galcanezumab e do fremanezumab, o erenumab dirige-se ao receptor CGRP canónico e não ao próprio ligando CGRP. Recebeu aprovação da FDA para a prevenção da enxaqueca em maio de 2018. Existem duas doses disponíveis, 70 mg e 140 mg, que os doentes se auto-injectam uma vez por mês em casa, utilizando um auto-injector subcutâneo pré-carregado.enxaqueca episódica. Três ensaios analisaram as taxas de resposta de 50% e a diminuição média nos dias de enxaqueca mensais com o uso de erenumab em doentes com enxaqueca episódica (Tabela 2). Os resultados foram de forma fiável melhores com erenumab do que com placebo, incluindo em grupos com a chamada enxaqueca refractária para os quais duas a quatro terapêuticas preventivas orais falharam.enxaqueca crónica. Os resultados foram semelhantes em doentes com enxaqueca crónica. Os efeitos adversos incluíram dor no local da injecção (notificada por 4% dos doentes em tratamento activo), obstipação (4% dos doentes tratados com 140 mg) e espasmo muscular (4% dos doentes tratados com 140 mg).

Fremanezumab atinge o ligante CGRP em vez do receptor. Obteve aprovação da FDA para a prevenção da enxaqueca em setembro de 2018. Pode ser tomado como uma injecção subcutânea mensal de 225 mg ou como uma injecção trimestral de 675 mg.enxaqueca episódica. Um ensaio de Fase 3 na enxaqueca episódica mostrou uma diminuição nos dias médios mensais de cefaleias e aumentos nas taxas de resposta de 50% e 75% com ambas as doses comparativamente com placebo (P < 0, 0001) (Tabela 2).enxaqueca crónica. O mesmo ensaio também comparou fremanezumab e placebo em doentes com enxaqueca crónica. O número de dias com cefaleias de intensidade moderada a grave foi reduzido em 4.2 dias no grupo placebo e 6 dias em ambos os grupos a receber 225 mg por mês e num grupo a receber 675 mg trimestralmente. Num estudo separado, os investigadores descobriram que os doentes notaram uma melhoria logo uma semana após o início da terapêutica com ambos os regimes posológicos.

Galcanezumab também tem como alvo o ligante CGRP e também recebeu aprovação da FDA para a prevenção da enxaqueca em setembro de 2018. É administrado por via subcutânea uma vez por mês com um auto-injector ou seringa pré-cheia numa dose mensal recomendada de 120 mg após uma dose inicial de carga de 240 mg.enxaqueca episódica. Dois ensaios de seis meses compararam injecções mensais de galcanezumab 120 mg, galcanezumab 240 mg e placebo (Tabela 2). Ambos os estudos demonstraram uma redução dos dias de enxaqueca e um aumento da taxa de resposta de 50% superior à do placebo. Curiosamente, cerca de 17% dos pacientes tiveram uma redução de 100% nos dias médios de enxaqueca. Este facto foi observado mais frequentemente nos últimos três meses dos ensaios e representou uma diferença estatisticamente significativa em relação ao placebo (P < 0, 001).enxaqueca crónica. Num ensaio de Fase 3 (Tabela 2), o galcanezumab demonstrou uma diminuição significativa na média mensal da enxaqueca em comparação com o placebo. Além disso, as diferenças nas taxas de resposta de 50% e 75% foram estatisticamente significativas em cada grupo de tratamento comparativamente com placebo (P < 0, 001). Semelhante à enxaqueca episódica julgamento, 11,5% dos galcanezumab destinatários da enxaqueca crônica de avaliação observou 100% de redução na média de enxaqueca dias, que foi novamente visto mais comumente nos últimos três meses do estudo (P < 0.001).

Eptinezumab, um anticorpo monoclonal contra o ligante CGRP, é administrado por via intravenosa, enquanto que os outros anticorpos monoclonais CGRP são administrados por via subcutânea. Foi aprovado pela FDA para a prevenção de enxaquecas em fevereiro de 2020.enxaqueca episódica. Num ensaio de Fase 3 de três meses (Quadro 2), as perfusões trimestrais de 300 mg de eptinezumab reduziram significativamente o número médio de dias mensais de enxaqueca. Pontos finais secundários incluíram a 75% de taxa de resposta na semana 12 (49,8% na 100 mg braço, P = 0.0085; e 56,3% em 300 mg braço, P < 0.0001). O ensaio também demonstrou um início rápido de efeito, com uma redução na probabilidade de enxaqueca nas 24 horas após a perfusão. Antes do tratamento, 58% dos participantes tinham probabilidade de ter enxaqueca em determinado dia. Esta diminuição diminuiu 27% no grupo placebo, 51% nos que receberam 100 mg e 53% nos que receberam 300 mg (p< 0, 0001 para ambas as doses). Com uma dose de 300 mg administrada trimestralmente, a taxa de resposta de 75% foi mantida até um ano.enxaqueca crónica. Um ensaio de Fase 3 mostrou uma redução significativa na média mensal da enxaqueca em comparação com o placebo nas doses de 100 mg e 300 mg (Tabela 2).

uma abordagem pragmática da terapêutica anti-CGRP medicamentosa

a abordagem da Gestão da enxaqueca deve continuar a ser uma combinação de tratamentos de primeira e segunda linha eficazes em termos de custos, com anticorpos monoclonais CGRP geralmente reservados a doentes para os quais estas opções falham. Todos os tratamentos farmacológicos devem ser acompanhados por educação e mudanças específicas de estilo de vida para o melhor resultado possível.

em 2012, o Subcomité de padrões de qualidade da Academia Americana de Neurologia e da American Headache Society revisou as evidências e classificou as terapias preventivas de enxaqueca disponíveis nos EUA na época de acordo com as evidências de sua eficácia. As classificações foram as seguintes:

medicamentos de nível a (isto é, Tendo “eficácia estabelecida”):

• A drogas antiepilépticas o divalproato de sódio, o valproato de sódio e o topiramato
• O beta-bloqueadores metoprolol, propranolol e timolol
• O tripan frovatriptan (a curto prazo profilaxia)

B) medicamentos (por exemplo, “provavelmente eficaz”):

• O antidepressivo amitriptilina e venlafaxine
• O beta-bloqueadores atenolol e nadolol
• triptanos naratriptano e zolmitriptano

Nível de C medicamentos (por exemplo, “possivelmente eficaz”):

• O inibidor da enzima conversora lisinopril
• O bloqueador do receptor da angiotensina II candesartan
• O alfa-agonistas em produção animal, a clonidina e o guanfacine
• O anti-epiléptico fármaco carbamazepina
• O beta-bloqueadores nebivolol e pindolol
• O anti-histamínico cyproheptadine

Enquanto não formal, existem diretrizes para decidir se o anti-CGRP drogas seria apropriado para pacientes específicos, American Headache Society, ofereceu recomendações gerais com base na frequência das crises de enxaqueca. Estes estados indicam que os antagonistas da PCGRP podem ser considerados nos seguintes doentes:

• aqueles com 4 a 7 dias por mês de enxaqueca que não foram capazes de tolerar um ensaio clínico de seis semanas com, pelo menos, dois medicamentos preventivos orais com evidência de Nível A ou B (ver acima). Além disso, os doentes devem ter uma incapacidade pelo menos moderada na escala de Avaliação da incapacidade para a enxaqueca ou no teste de impacto da cefaleias 6, ambos utilizados para avaliar a insuficiência funcional secundária à enxaqueca.
• aqueles com 8 a 14 dores de cabeça por mês que não toleram um ensaio de seis semanas com pelo menos dois medicamentos preventivos orais com evidência de Nível A ou B (não é necessário demonstrar insuficiência funcional).os doentes com 15 ou mais dores de cabeça por mês (enxaqueca crónica) se pelo menos dois medicamentos preventivos com evidência de Nível A ou B tiverem falhado ou se a onabotulinumtoxinA tiver produzido uma resposta inadequada após pelo menos duas administrações ou tiver causado efeitos adversos que impossibilitem a utilização posterior.

neste momento, não existem dados suficientes sobre a segurança desta classe de medicamentos em doentes grávidas ou crianças.os resultados obtidos em ensaios clínicos sugerem que, se um doente vai responder à terapêutica monoclonal de anticorpos da CGRP, a resposta deve ocorrer nos primeiros três meses e, frequentemente, logo um mês após o início do tratamento. Se as enxaquecas continuarem sem tratamento neste período, é razoável interromper a medicação.

Gepants revisitada

administrados por via Oral gepant medicamentos foram revisitados em ensaios clínicos nos últimos cinco anos, tanto para abortiva e preventiva do tratamento. Os resultados são recapitulados abaixo.Ubrogepant para o tratamento agudo da enxaqueca. Um ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado de avaliação do ubrogepant para o tratamento agudo da enxaqueca apresentaram uma melhoria estatisticamente significativa nas taxas de dor de liberdade, de duas horas pós-dose de 25 mg (P = 0,013), 50 mg (P = 0.020) e 100 mg (P = 0,003). Os efeitos adversos foram semelhantes aos observados com placebo e incluíram boca seca, náuseas, fadiga, tonturas e sonolência. Não foram observadas elevações nos testes da função hepática, tal como observado em ensaios anteriores com gepant. O Ubrogepant recebeu aprovação da FDA para o tratamento agudo da enxaqueca com ou sem aura em 23 de dezembro de 2019.o Rimegepant foi também estudado para o tratamento agudo da enxaqueca num ensaio em dupla ocultação, randomizado, controlado com placebo. Os doentes foram aleatorizados para receber placebo, sumatriptano ou rimegepant. O resultado primário foi a percentagem de doentes sem dor duas horas após a administração. Sumatriptan 100 mg e rimegepant 75 mg, 150 mg e 300 mg foram todos significativamente mais eficaz do que o placebo (P < 0.007), e rimegepant foi tão eficaz como o sumatriptano. Nenhum desconforto no peito ou parestesias foram relatadas com rimegepant como foram com sumatriptano. Um estudo multicêntrico de segurança a longo prazo está em andamento usando um projeto de rótulo aberto em perspectiva. Rimegepant recebeu aprovação da FDA para o tratamento agudo da enxaqueca em 27 de fevereiro de 2020.o Atogepant foi avaliado para a prevenção da enxaqueca episódica. Num ensaio de Fase 2b / 3, a média dos dias de cefaleias foi reduzida em 4, 23 dias por mês com 40 mg de atogepant duas vezes por dia, em comparação com 2, 85 dias com placebo (P = 0, 0034). Não houve evidência de hepatotoxicidade.antagonistas da CRP para outros tipos de cefaleias

enxaqueca Cluster. A cefaleia no aglomerado episódico é definida como ataques de cefaleias no aglomerado que ocorrem em períodos que duram de sete dias a um ano, separados por períodos sem dor que duram pelo menos três meses. A cefaleia crônica no aglomerado, em contraste, é definida como ataques de cefaleia no aglomerado ocorrendo por um ano ou mais sem remissão, ou com períodos de remissão com duração inferior a três meses. em junho de 2019, galcanezumab recebeu aprovação da FDA para o tratamento de cefaleias episódicas em aglomerado. Para o tratamento, a dose de 300 mg de galcanezumab é administrada em três injecções consecutivas de 100 mg no início de um período de cluster e, em seguida, mensalmente até ao final do período de cluster.em ensaios clínicos, o galcanezumab reduziu significativamente a frequência média de ataques de cluster em comparação com o placebo, tendo mais de 70% dos doentes registado uma redução de pelo menos 50% na frequência semanal de ataques de enxaquecas na semana 3. No entanto, embora os ensaios tenham demonstrado que o galcanezumab é eficaz no aglomerado episódico, tal não se verificou no aglomerado crónico.o Fremanezumab também não foi eficaz na prevenção de cefaleias crónicas no aglomerado comparativamente ao placebo.cefaleias pós-traumáticas persistentes. Os dados de modelos de concussão em roedores sugerem que a hipersensibilidade à dor táctil cefálico melhora com a administração de antagonistas da CRP murina. Fremanezumab está actualmente a ser estudado para a prevenção da dor de cabeça pós-traumática persistente.dor de cabeça com excesso de medicação. Os doentes com dor de cabeça excessiva à medicação podem também beneficiar de anticorpos monoclonais anti-CGRP. Tanto o erenumab como o fremanezumab demonstraram eficácia no tratamento do subgrupo de doentes crónicos com enxaqueca com dor de cabeça excessiva à medicação. O Erenumab 70 mg conduziu a uma redução de 5.2 enxaqueca dias por mês, e 140 mg resultou em uma redução de 5,4 dias, em comparação com uma redução de 3,5 dias com placebo em pacientes com medicação-o uso excessivo de dor de cabeça (P < 0.001).