Question

What happened to this once-promising class of drugs?

Response from Nancy H. Goodbar, PharmD Assistant Dean, Professional and Student Affairs; Associate Professor of Pharmacy Practice, Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Anderson J. Isaac, PharmD Candidato Presbiteriana Colégio, faculdade de Farmácia, Clinton, Carolina do Sul Sorteio de E. Thomasson, PharmD Candidato Presbiteriana Colégio, faculdade de Farmácia, Clinton, Carolina do Sul Adrienne M. Wright, PharmD Candidato Presbiteriana Colégio, faculdade de Farmácia, Clinton, Carolina do sul

se Esforça para desenvolver medicamentos que aumentam a lipoproteína de alta densidade colesterol (HDL-C) níveis estão enraizadas no HDL-C hipótese. Originando-se em 1951 a partir da pesquisa de Barr e colegas e mais tarde apoiada por evidências clínicas, como o estudo Framingham, esta hipótese sugere que à medida que o C-HDL aumenta ou é sustentado em ou acima dos níveis recomendados, o desenvolvimento de aterosclerose é reduzido e o risco cardiovascular subsequente diminui.

Uma vez que os baixos níveis de C-HDL e os elevados níveis de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (C-LDL) foram correlacionados com o aumento dos riscos cardiovasculares, vários produtos farmacológicos foram desenvolvidos com a esperança de reduzir a mortalidade associada aos níveis de C-LDL e de C-HDL que não estão dentro dos limites normais. Actualmente, os inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas), fibratos e tiazolidinedionas são utilizados em doentes com baixos níveis de C-HDL. Embora estes produtos farmacológicos proporcionem aumentos moderados nos níveis de C-HDL, não estão isentos de limitações. ; assim, as atividades farmacêuticas para desenvolver produtos superiores a estas abordagens estão em curso.

nos últimos anos, uma classe de medicamentos conhecidos como inibidores da transferência de éster de colesterilo (CETP) tem sido investigada pelo seu potencial para aumentar os níveis de C-HDL e, com efeito, reduzir o risco cardiovascular.

CETP é uma glicoproteína que auxilia na transferência de éster de colesterilo e triglicéridos de HDL-C para lipoproteína contendo apolipoproteína B, lipoproteína de muito baixa densidade e LDL-C. Com a inibição do CETP, é provável que os níveis de C-HDL aumentem, enquanto os níveis de C-LDL diminuem.desde a descoberta de inibidores da CETP, foram realizados estudos clínicos para avaliar a sua segurança e eficácia.

Evacetrapib, torcetrapib, e dalcetrapib são todos os inibidores de CETP que, uma vez que buscou a aprovação da Administração de Alimentos e medicamentos (FDA) para pacientes em risco para eventos cardiovasculares e baixo HDL-C, mas o seu desenvolvimento foi interrompido após investigação clínica mostraram um aumento do risco de mortalidade, um sistema circulatório de eventos de risco equivalência ao placebo, e/ou a falta de significado clínico dos resultados. apesar da falha dos inibidores de CETP anteriores no mercado, a trajetória do anacetrapib, um inibidor de CETP desenvolvido pela Merck, foi inicialmente mais promissora. A investigação inicial sobre o anacetrapib revelou aumentos significativos nos níveis de C-HDL de 95% a 118% e diminuições significativas nos níveis de C-LDL de 29% a 37% em comparação com o placebo. Adicionalmente, o anacetrapib foi bem tolerado de um modo geral, sem diferenças significativas nos efeitos adversos quando comparado com o placebo. No entanto, estes estudos iniciais não foram concebidos para avaliar o impacto do anacetrapib em acontecimentos cardiovasculares orientados para o doente, tais como enfarte do miocárdio (em), acidente vascular cerebral ou morte devido a causas cardiovasculares. O ensaio REVEAL, que envolveu mais de 30. 000 doentes com doença vascular aterosclerótica, foi concebido para avaliar o potencial do anacetrapib para melhorar os resultados cardiovasculares. Através de uma mediana do tempo de seguimento de 4,1 anos, os pesquisadores descobriram que, além de aumentar significativamente os níveis de HDL-C e diminuição de LDL-C, anacetrapib reduziu o risco de um primeiro principais eventos coronarianos por 9% e reduziu o risco de morte coronária ou MI por 11% em comparação com o placebo. Apesar dos resultados positivos, a Merck acabou por parar a sua busca de aprovação pelo FDA para o anacetrapib. Embora estatisticamente significativa, o risco cardiovascular, redução relatado no REVELAR de avaliação é modesta no melhor e, como sugere o REVELAR de avaliação de pesquisadores, provavelmente explicado por uma redução nos níveis de LDL-C em vez de um aumento no HDL-C. Uma falta de clinicamente significativas melhorias em desfechos secundários, os potenciais problemas de segurança, e o custo de trazer a droga para o mercado também pode ter contribuído para a Merck da decisão de não buscar a aprovação regulatória.fim da estrada?isto significa o fim dos inibidores da CETP como Classe? Talvez.

actualmente, continuam a ser investigados dois inibidores da CETP. A Dalcetrapid, que não obteve resultados positivos em estudos anteriores, está agora a ser investigada para a redução do risco cardiovascular num ensaio de Fase 3 em doentes com genótipo de AA no SNP rs1967309. O rastreio farmacogenómico de doentes em estudos anteriores deste inibidor de CETP mostrou uma associação positiva entre este genótipo e a redução dos acontecimentos cardiovasculares. CKD-519, outro inibidor de CETP, está em desenvolvimento precoce por uma empresa farmacêutica coreana. embora continue a haver alguma esperança para os inibidores dos CETP, talvez a maior questão seja se os níveis de HDL-C por si só devem ser alvo de terapêutica medicamentosa.embora os inibidores da CETP tenham produzido aumentos extremamente elevados nos níveis de C-HDL, tal não resultou em resultados clinicamente significativos. Além disso, algumas pesquisas sugerem que níveis extremamente elevados de HDL-C estão associados a um aumento do risco de mortalidade. Finalmente, enquanto a pesquisa mostra que os níveis de HDL-C, níveis de > 40 mg/dL em homens e > 50 mg/dL em mulheres são desejáveis, a maioria das diretrizes de prática clínica recomendamos especificamente destinados baixo HDL-C, níveis com a farmacoterapia, especialmente se os pacientes sem outros fatores de risco.

Tomados em conjunto, tudo isto sugere que a investigação clínica no restante inibidores de CETP ou qualquer outra intervenção que tem como objetivo aumentar o HDL-C será necessário estabelecer claramente uma forma clinicamente significativa redução de eventos cardiovasculares e/ou mortalidade e uma favorável a longo prazo perfil de segurança antes de drogas segmentação de HDL-C são considerados ferramentas úteis para o manejo da dislipidemia e doença cardiovascular.

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