de FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo De Ação
estudos em Animais sugerem que a eficácia da L1 VLPvaccines pode ser mediada pelo desenvolvimento de anticorpos neutralizantes antibodiesdirected contra o HPV-L1 da cápside proteínas geradas como resultado da vacinação.os estudos clínicos
neoplasia intra-epitelial Cervical (CIN) de grau 2 e 3, cléesions ou adenocarcinoma cervical in situ (AIS) são os precursores imediatos e necessários do carcinoma de células escamosas e do adenocarcinoma do colo uterino, respectivamente. Sua detecção e remoção tem sido mostrado para prevenir o cancro. Assim, o CIN2/3 e o AIS (lesões pré-cancerosas) servem como substitutos para a prevenção do cancro do colo do útero. Em estudos clínicos para avaliar a eficácia de CERVARIX, os objectivos foram os casos de CIN2/3 e AIS associados ao HPV-16, HPV-18 e outros tipos oncogénicos de HPV. A infecção persistente com HPV-16 e HPV-18, que dura 12 meses, foi também um objectivo final.a eficácia de CERVARIX no preventi-histopatologicamente confirmado CIN2 / 3 ou AIS foi avaliada em 2 ensaios clínicos em dupla ocultação,aleatorizados e controlados, que incluíram um total de 19.778 mulheres entre os 15 e os 25 anos de idade.
O estudo 1 (HPV 001) envolveu mulheres negativas para o ADN do HPVONCOGÉNICO (tipos de HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,66, e 68) em amostras cervicais, seronegativas para os anticorpos HPV-16 e HPV-18,e tinham citologia normal. Trata-se de uma população que se presume “sem tratamento prévio” sem infecção por HPV actual no momento da vacinação e sem exposição prévia a este tipo de HPV-16 ou HPV-18. Os indivíduos foram incluídos num estudo de seguimento alargado (Study1 Extension ) para avaliar a eficácia, imunogenicidade e segurança a longo prazo. Estes indivíduos foram seguidos até 6, 4 anos.no estudo 2 (HPV 008), as mulheres foram vacinadas independentemente do estado baselino do ADN do HPV, serostato ou citologia. Este estudo reflecte uma população de mulheres sem infecção actual e sem exposição prévia ou sem infecção prévia (com infecção actual e/ou com exposição prévia) ao HPV. Antes da vacinação, foram avaliadas amostras do colo do útero relativamente ao ADN do HPV oncogénico (tipo HPV16)., 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, e 68) e serostatus ofHPV-16 e anticorpos HPV-18.em ambos os estudos, o teste para os tipos oncogénicos de HPV foi conduzido utilizando a PCR SPF10-LiPA25 para detectar o ADN do HPV em amostras arquivadas de biopsia.
Eficácia Profilática Contra o HPV Tipos 16 E 18
Estudo 2
neste estudo, as mulheres foram randomizados e vaccinatedregardless de linha de base do DNA do HPV estado, o estado serológico, ou citologia. As mulheres com ADN HPV-16 ou HPV-18 presentes nas amostras cervicais iniciais (positivo para o ADN HPV) no estudo foram consideradas actualmente infectadas com esse tipo específico de HPV. O ADN IfHPV não foi detectado pela PCR, as mulheres foram consideradas negativas para o ADN do HPV. Adicionalmente, foram avaliadas amostras cervicais para anomalias citológicas e foi efectuado teste serológico para anticorpos séricos anti-HPV-16 e anti-HPV-18 na Baseline. As mulheres com anticorpos séricos anti-HPV presentes foram consideradas como tendo exposição ao HPV e caracterizadas como seropositivas. As mulheres seropositivaspara o HPV-16 ou HPV-18, mas o ADN negativo para esse serotipo específico foi considerado como tendo eliminado uma infecção natural prévia. As mulheres sem anticorpos ao HPV-16 e HPV-18 foram caracterizadas como seronegativas. Antes da vacinação,73.6% dos indivíduos nunca receberam HPV-16 e/ou HPV-18 (sem infecção actual e sem exposição prévia).os parâmetros de eficácia
incluíram avaliação histológica de lesões pré-cancerosas e displásicas (CIN Grau 1, grau 2 ou grau 3), andAIS. Os parâmetros virológicos (ADN do HPV em amostras do colo do útero detectadas por PCR)incluíram infecção persistente aos 12 meses (definida como pelo menos 2 espécimes positivos para o mesmo tipo de HPV durante um intervalo mínimo de 10 meses).
o coorte de acordo com o protocolo (ATP) para as análises de eficácia para o HPV-16 e/ou HPV-18 incluiu todos os indivíduos que receberam 3 doses de vaccina, para os quais estavam disponíveis medidas de avaliação final de eficácia e que eram negativos para o ADN HPV-16 e/ou HPV-18 e seronegativos no início e negativos para o ADN HPV-16 e / ou HPV-18 no mês 6 para o tipo de HPV considerado na análise.A contagem de casos para a coorte ATP começou no dia 1 após a terceira dose de vaccina. Esta coorte incluiu mulheres com citologia normal ou de baixo grau(anomalias citológicas incluindo células escamosas atípicas de significação indeterminada ou lesões intra-epiteliais escamosas de baixo grau ) na Baseline e excluiu mulheres com citologia de alto grau.
o coorte total vacinado (TVC) para cada análise de efficacianálise incluiu todos os indivíduos que receberam pelo menos uma dose da vacina,para os quais estavam disponíveis medidas de avaliação da eficácia, independentemente do seu estado HPVDNA, citologia e serostato no início do estudo. Esta coorte incluiu mulheres com ou sem infecção por HPV e/ou exposição prévia. A contagem de casos para a TVC começou no dia 1 após a primeira dose.
O TVC ingênuo é um subconjunto da TVC, que tinha normalcytology e eram HPV DNA negativas para 14 tipos de HPV oncogênicos e seronegativefor HPV-16 e HPV-18 na linha de base.
a análise final pré-definida foi despoletada, ou seja,realizada quando pelo menos 36 casos de CIN2 / 3 ou AIS associados ao HPV-16 ou HPV-18 foram acumulados na coorte ATP. O seguimento médio após a primeira dose foi aproximadamente de 39 meses e incluiu aproximadamente 3.300 mulheres que completaram a visita ao mês 48.
a análise pré-definida do fim do estudo foi realizada no final do período de acompanhamento de 4 anos (ou seja, após todos os indivíduos terem completado a visita aos 48 anos) e incluiu todos os indivíduos do TVC. O seguimento médio após a primeira dose foi de aproximadamente 44 meses e incluiu aproximadamente 15, 600 mulheres que completaram a visita ao mês 48.CERVARIX foi eficaz na prevenção de lesões pré-cancerosas ou AIS associadas ao HPV-16 ou HPV-18 (Tabela 5).
Tabela 5: Eficácia de CERVARIX againstHistopathological Lesões Associadas com HPV – 16 ou HPV-18 em Mulheres 15through 25 Anos de Idade (de Acordo com-a-Protocolo de Cohorta) (Estudo 2)
Assuntos que já foram infectados com uma vacina HPVtype (16 ou 18) antes da vacinação foram protegidos da pré-cancerosas lesionsor AIS e a infecção causada pela outra vacina contra o HPV tipo.a resposta imunitária após infecção natural não confere protecção contra futuras infecções. Entre os indivíduos whoreceived 3 doses de CERVARIX e que eram soropositivos na linha de base e DNAnegative para HPV-16 ou HPV-18 na linha de base e o Mês 6, CERVARIX reduzido theincidence de 12 meses a infecção persistente por 95.8% (96.1% CI: 72.4, 99.9) no final de análise; estes resultados foram confirmados no fim-de-estudo de análise (de 94,0%). No entanto, o número de casos de CIN2/3 ou AIS foi muito reduzido nestas análises para determinar a eficácia contra os objectivos histopatológicos nesta população.
no estudo 1 e na extensão do Estudo 1
num segundo estudo de dupla ocultação, randomizado e controlado (Estudo 1), a eficácia de CERVARIX na prevenção de infecções persistentes e de HPV-16 ou HPV-18 foi comparada com o controlo de hidróxido de alumínio 1.113 mulheres de 15 a 25 anos de idade. A população não tinha antecedentes de infecção oncogénica por HPV ou de exposição prévia ao HPV-16 e HPV-18 à data da vacinação (coorte total). Um total de 776 indivíduos foi incluído no estudo de seguimento alargado (extensão do Estudo 1) para avaliar a eficácia a longo prazo, imunogenicidade e segurança de CERVARIX. Estes indivíduos foram acompanhados por um período máximo de 6,4 anos.
No Estudo 1 e Estudo 1 Extensão, com até 6,4 anos offollow-up (média de 5,9 anos), na ingênua de mulheres de 15 a 25 anos de idade,a eficácia contra a de nic 2/3 ou AIS associadas com HPV-16 ou HPV-18 foi de 100%(98.67% CI: 28.4, 100). A eficácia contra a infecção persistente aos 12 meses por HPV-16 ou HPV-18 foi de 100% (98, 67% IC: 74, 4, 100). O intervalo de confiança reflectido nesta análise final resulta do ajustamento estatístico para as análises anteriormente realizadas.eficácia contra os tipos 16 e 18 do HPV, independentemente da infecção actual ou exposição prévia ao HPV-16 ou HPV-18
Estudo 2
o estudo incluiu mulheres independentemente do Estado do ADN do HPV(infecção actual) e serostatus (exposição prévia) aos tipos de vacina HPV-16 ou HPV-18 no início. Eficácia análises incluíram lesões decorrentes entre womenregardless de linha de base de DNA de estado e estado serológico, incluindo o HPV infectionspresent a primeira vacinação e aqueles provenientes de infecções adquiridas após a Dose de 1.Nesta população, o que inclui ingênuo (sem infecção atual e priorexposure) e não-ingênua mulheres, CERVARIX foi eficaz na prevenção ofprecancerous lesões ou AIS associadas com HPV-16 ou HPV-18 (Tabela 6).
no entanto, entre as mulheres positivas ao ADN HPV independentemente do serostatusat basal, não houve evidência clara de eficácia contra pré-cancro ou AIS associados ao HPV-16 ou HPV-18 (Tabela 6).
Tabela 6: Efficacy of CERVARIX against DiseaseAssociated with HPV-16 or HPV-18 in Females 15 through 25 Years of Age,Regardless of Current or Prior Exposure to Vaccine HPV Types (Study 2)
| Final Analysis | End-of-Study Analysis | |||||||||
| CERVARIX | Controla | % Efficacy (96.1% CI)b | CERVARIX | Controla | % Efficacy (95% CI) | |||||
| N | n | N | n | N | n | N | n | |||
| CIN1/2/3 or AIS | ||||||||||
| Prophylactic Efficacyc | 5,449 | 3 | 5,436 | 85 | 96.5 (89.0, 99.4) | 5,466 | 5 | 5,452 | 141 | 96.5 (91.6, 98.9) |
| HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined | 641 | 90 | 592 | 92 | 642 | 99 | 593 | 101 | ||
| Regardless of Baseline Statuse | 8,667 | 107 | 8,682 | 240 | 55.5f (43.2, 65.3) | 8,694 | 121 | 8,708 | 324 | 62.9f (54.1, 70.1) |
| CIN2/3 or AIS | ||||||||||
| Prophylactic Efficacyc | 5,449 | 1 | 5,436 | 63 | 98.4 (90.4, 100) | 5,466 | 1 | 5,452 | 97 | 99.0 (94.2, 100) |
| HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined | 641 | 74 | 592 | 73 | 642 | 80 | 593 | 82 | ||
| Regardless of Baseline Statuse | 8,667 | 82 | 8,682 | 174 | 52.8f (37.5, 64.7) | 8,694 | 90 | 8,708 | 228 | 60.7f (49.6, 69.5) |
| CIN3 or AIS | ||||||||||
| Prophylactic Efficacyc | 5,449 | 0 | 5,436 | 13 | 100 (64.7, 100) | 5,466 | 0 | 5,452 | 27 | 100 (85.5, 100) |
| HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined | 641 | 41 | 592 | 38 | 642 | 48 | 593 | 47 | ||
| Regardless of Baseline Statuse | 8,667 | 43 | 8,682 | 65 | 33.6f (-1.1, 56.9) | 8,694 | 51 | 8,708 | 94 | 45.7f (22.9, 62.2) |
| CI = Confidence Interval; n = Number of histopathologicalcases associated with HPV-16 and/or HPV-18. A tabela não inclui a doença devida aos tipos de HPV não presentes na vacina.grupo de Controlo da vacina contra a hepatite A. b o intervalo de confiança de 96,1% reflectido na análise final dos resultados do ajustamento estatístico para a análise interimanalizada anteriormente realizada.sem tratamento prévio com TVC C: inclui todos os indivíduos vacinados (que receberam a dose de leastone da vacina) com citologia normal, foram negativos para o ADN do HPV para os tipos de HPV 14oncogénicos e seronegativos para o HPV-16 e HPV-18 no início (N).A contagem de casos começou no dia 1 após a primeira dose. subconjunto dTVC: Inclui todos os indivíduos vacinados (que receberam pelo menos uma dose da vacina) que eram positivos para o ADN do HPV para o HPV-16 ou HPV-18, respectivamente, do serostatus no início (N). A contagem de casos começou no dia 1 após a primeira dose. e TVC: inclui todos os indivíduos vacinados (que receberam pelo menos onedose da vacina) independentemente do Estatuto do ADN do HPV e serostatus no início (N).A contagem de casos começou no dia 1 após a primeira dose.a eficácia da vacina conservada inclui a eficácia profiláctica de Cervarix e o impacto de CERVARIX no curso das infecções presentes na primeira vacinação. |
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Eficácia Contra a Doença Cervical, Independentemente Do Tipo de HPV, Independentemente Do Atual Ou Prévia de Infecção Com a Vacina Ou Não de vacinas contra os Tipos de HPV
Estudo 2
O impacto da CERVARIX contra o peso global do HPV-relatedcervical doença resulta de uma combinação de eficácia profilática contra,e a doença de contribuição, o HPV-16, HPV – 18, e não de vacinas contra os tipos de HPV.
a população ingênua para oncogênicos do HPV (TVC ingênuo),CERVARIX reduzido a incidência global de CIN1/2/3 ou AIS, nic 2/3 ou AIS, andCIN3 ou AIS independentemente do DNA do HPV tipo de lesão (Tabela 7). Na população de mulheres sem terapêutica prévia e sem terapêutica prévia (TVC), a eficácia da vacina contra a recidiva 1/2/3 ou AIS, CIN2/3 ou AIS e CIN3 ou AIS foi demonstrada em todas as mulheres sem relação com o tipo de ADN do HPV na lesão (Tabela 7).
Tabela 7: A eficácia do CERVARIX na Prevenção de NIC orAIS, Independentemente de Qualquer Tipo de HPV em Mulheres de 15 a 25 Anos de Idade,Independentemente do Atual ou Prévia de Infecção com a Vacina ou Não a vacina Tipos(Estudo 2)
Fim-de-estudo, as análises foram conduzidos para avaliar a impactof CERVARIX na de nic 2/3 ou AIS devido à específicos não-vacina contra os tipos de HPV. O ATPcohort para estas análises incluiu todos os indivíduos, independentemente de serostatus, que receberam 3 doses de CERVARIX e foram negativos para o ADN do tipo específico de HPV atbaseline e mês 6. Estas análises também foram realizadas na população ingênua TVC.imunogenicidade
o título mínimo anti-HPV que confere uma iguaria protectora não foi determinado.
a resposta dos anticorpos ao HPV-16 e HPV-18 foi medida utilizando uma ELISA de ligação específica para o tipo (desenvolvida pela GlaxoSmithKline) e um doseamento de neutralização com base em apseudovirion (PBNA). Num subgrupo de indivíduos testados para o HPV-16 e HPV-18, a ELISA demonstrou estar correlacionada com a PBNA. Os escalas para estes ensaios são únicos para cada tipo de HPV e para cada ensaio, pelo que a comparação entre tipos ou ensaios de HPV não é apropriada.
Duração da resposta imunitária
a duração da imunidade após um esquema completo de imunização com CERVARIX não foi estabelecida. No estudo 1 e no estudo 1, a resposta imunitária contra o HPV-16 e HPV-18 foi avaliada até 76 meses após a dose 1, em mulheres entre os 15 e os 25 anos de idade.Os títulos médios geométricos (GMTs) induzidos pela vacina para ambos os tipos de HPV-16 e HPV-18 atingiram um pico no mês 7 e, posteriormente, atingiram um patamar que se manteve desde o mês 18 até ao mês 76. Em todos os pontos temporais, >98% dos indivíduos foram seropositivos para bothHPV-16 (≥8 EL.U./ mL, limite de detecção) e HPV-18 (≥7EL.U. / mL, o limite de detecção) por ELISA.no estudo 2, a imunogenicidade foi avaliada por seropositivitiratos e GMTs para ELISA e PBNA (Tabela 8). O coorte ATP para a imunogenicidadeincluiu todos os indivíduos avaliáveis para os quais estavam disponíveis dados relativos às medidas do ponto de paragem da imunogenicidade. Estes incluíram indivíduos para os quais estavam disponíveis assayresults para anticorpos contra pelo menos um tipo de vacina.Os indivíduos que adquiriram infecção HPV-16 ou HPV-18 durante o ensaio foram excluídos.
Tabela 8: A persistência do Anti-HPV Média Geométrica Títulos(GMTs) e Taxas de Soropositividade para o HPV-16 e HPV-18 InitiallySeronegative Mulheres de 15 a 25 Anos de Idade (de Acordo com-a-Protocolo de Coorte forImmunogenicitya) (Estudo 2)
Ponte De Eficácia De Mulheres Para Meninas Adolescentes
A imunogenicidade de CERVARIX foi avaliada em 3clinical estudos envolvendo 1,275 meninas de 9 a 14 anos de idade que receivedat menos uma dose de CERVARIX.
O estudo 3 (HPV 013) foi um estudo controlado, randomizado e duplamente cego,no qual 1035 indivíduos receberam CERVARIX e 1.032 indivíduos receberam uma vacina contra a hepatite A 360 EL.U. como vacina de controlo com um subseto de indivíduos avaliados quanto à imunogenicidade. Todos os indivíduos inicialmente seronegativos no grupo que recebeu CERVARIX foram seropositivos após a vacinação,ou seja, apresentavam níveis de anticorpos superiores ao limite de detecção do teste para bothHPV-16 (≥8 EL.U. / mL) e HPV-18 (≥7 EL.Antigénios U. / mL). Os Gmts para os anticorpos anti-HPV-16 e anti-HPV-18 em subjects seronegativos iniciais são apresentados na Tabela 9.
Tabela 9: Média Geométrica Títulos (GMTs) em 7 Meses and18 Inicialmente Soronegativa Mulheres 10 a 14 Anos de Idade(de Acordo com-a-Protocolo de Coorte para Immunogenicitya) (Estudo 3)
Em Estudo, 4 (HPV 012), a imunogenicidade de CERVARIXadministered para meninas de 10 a 14 anos de idade foi comparada com a infemales 15 e 25 anos de idade. A resposta imunitária nas raparigas entre os 10 e os 14 anos de idade, avaliada um mês após a dose 3, não foi inferior à observada com idades compreendidas entre os 15 e os 25 anos nos antigénios HPV-16 e HPV-18 (Quadro 10).
Tabela 10: Média geométrica Títulos (GMTs) andSeropositivity Taxas no Mês 7 para Inicialmente Soronegativa Fêmeas 10 through14 Anos de Idade em Comparação com as Mulheres de 15 a 25 Anos de Idade (de Acordo com a ProtocolCohort para Immunogenicitya) (Estudo 4)
No Estudo 5, uma análise post-hoc em comparação theimmunogenicity de CERVARIX administrado para meninas de 9 a 14 anos de idade (n =68) com que em mulheres de 15 a 25 anos de idade (n = 114). Nestes indivíduos seronegativos, a resposta imunitária nas raparigas dos 9 aos 14 anos de idade, medida um mês após a dose 3, não foi inferior à observada nas mulheres dos 15 aos 25 anos de idade, tanto para os antigénios HPV-16 como HPV-18. Os GMTs para os anticorpos anti-HPV-16 e anti-HPV-18 ao mês 7 foram de 22.261.3 EL.U. / mL e 7 398. 8 EL.U. / mL, respectivamente, em Raparigas dos 9 aos 14 anos de idade e 10.322. 0 EL.U. / mL e 4.261. 5 EL.U. / mL, respectivamente, em mulheres entre os 15 e os 25 anos de idade.com base nestes dados de imunogenicidade, a eficácia decervarix é inferida nas raparigas dos 9 aos 14 anos de idade.
