PCA para o NAPLS-2 dados
Todas as disciplinas do NAPLS-2 amostra (302 no total, incluindo 19 conversores, 163 não conversores, 120 controles) concluída uma bateria de cinco fMRI paradigmas no ponto de recrutamento: um paradigma de Estado de repouso, uma tarefa de memória de trabalho verbal, uma tarefa de codificação de memória episódica, uma tarefa de recuperação de memória episódica e uma tarefa de correspondência de rosto emocional. Usamos expandido Poder do cérebro atlas, com 270 regions23,24,25 para construir cérebro funcional redes para cada indivíduo durante cada paradigma, gerando assim um total de 302 × 5 tudo-cérebro de conectividade de matrizes, cada uma representando o par de conectividade entre os 270 nós para um determinado assunto e paradigma. Para determinar a existência de uma arquitetura funcional cerebral comum independente do paradigm16, 17, realizamos pela primeira vez uma análise PCA sobre as matrizes de conectividade construídas, com o objetivo de extrair os padrões compartilhados de conectividade que podem explicar a maioria da variância em todos os paradigmas para cada indivíduo (Fig. 1). Descobrimos que para todos os três grupos estudados, as pontuações do primeiro componente principal (PC) explicaram ~70% da variância total nas matrizes de conectividade em todos os cinco paradigmas (Fig. 1A suplementar). Não houve diferenças significativas na porcentagem de variância explicada entre grupos (P = 0.16, ANOVA de Sentido Único). Além disso, ao examinar cada paradigma separadamente, verificamos que o estado de repouso, memória de trabalho, memória episódica codificação e emocional face a correspondência de paradigmas mostrou semelhantes fator de cargas no primeiro PCs, enquanto a memória episódica de recuperação de paradigma teve uma ligeira descida de carga, o que sugere relativamente menor contribuição da recuperação da memória paradigma para os primeiros PCs em comparação com outros paradigmas. No entanto, não foram encontradas diferenças significativas em grupos em cargas de fator para cada um dos paradigmas (P > 0,44, ANOVA de Sentido Único, figura 1b suplementar), sugerindo que todos os três grupos tinham contribuições semelhantes em termos de paradigma para o primeiro PC.
Fluxograma do pipeline de processamento utilizado neste estudo
NBS para os primeiros PCs no NAPLS-2 dados
Após a confirmação de que o primeiro PC matrizes pode explicar a maioria de variância através de paradigmas e, assim, pode servir como um “estado independente” traço da matriz para cada indivíduo, nós próxima considerado se houve alterações de conectividade dentro destes PC matrizes entre os grupos. Importante é que, embora não seja uma medida direta da “conectividade funcional”, como definida tradicionalmente usando métodos baseados na correlação, os valores em uma matriz de PC refletem a força da conectividade funcional compartilhada em todos os paradigmas para um dado indivíduo. Aqui nós denominamos esses valores como medidas de “conectividade cruzada-paradigma”, a fim de diferenciá-los da” conectividade funcional ” em um contexto mais típico. Aqui, a NBS foi empregada para examinar esta questão de acordo com procedimentos estabelecidos utilizados em estudos anteriores 11, 24, 26. Notavelmente, além de variância de sinais neurais, as primeiras matrizes PC derivadas da análise PCA também podem capturar sinais associados com características demográficas dos indivíduos, movimento da cabeça e/ou estado de medicação, uma vez que as variações relacionadas a estas variáveis também estão consistentemente presentes em paradigmas. Para mitigar essas influências confusas, incluímos idade, sexo, QI, local, deslocamento médio frame-wise (FD) em todos os paradigmas, e dosagem antipsicótica como regressores incômodos na análise da NBS. Depois de controlar estas variáveis, observou-se altamente significativo efeito de grupo em uma rede conectada, incluindo um total de 84 arestas ligando pares de 62 nós abrangendo várias regiões do cérebro, no cerebelo, tálamo e córtex cerebral (PFWE = 0.005 de 10.000 permutações, Fig. 2a). Em particular, as regiões identificadas rede pertenciam a sete sistemas funcionais como anteriormente defined23: subcortical-cerebelar (por exemplo, tálamo, putamen, cerebelo), sensório-motor (por exemplo, pré – e postcentral giros, área motora suplementar), visual (e.g., médio e inferior occipital giro, giro temporal inferior, lingual giro, giro fusiforme), auditiva (por exemplo, rolandic opérculo), padrão-modo (por exemplo, pré-frontal medial giro, giro angular, precuneous, meio giro temporal), suturas frontoparietais (por exemplo, superior e médio giro frontal), e atencional (por exemplo, superior e médio temporal giros). As pontuações PC que representam a conectividade cruzada-paradigma entre estas regiões foram significativamente mais elevadas em sujeitos na CHR do que em controles, um efeito que foi significativamente mais pronunciado em aqueles que mais tarde se converteram a psicose do que não-conversores (Fig. 2b), sugerindo uma alteração de conectividade independente do paradigma que precede o início da psicose.
alteração da rede observada nos dados do NAPLS-2. a rede identificada com maior conectividade nos Conversores e não-conversores em comparação com os controles da análise da NBS. Os nós na rede mapeados para sete sistemas funcionais (sensorimotor SM, VIS visual, AUD auditivo, DMN default-mode, FPN frontoparietal, ATT attentional, SC-CRB subcortical-cerebellar). b uma relação linear significativa foi mostrada para a conectividade cruzada média da rede identificada entre três grupos, com o grupo conversor tendo o valor mais alto e o grupo controle tendo o mais baixo. Note que os valores de conectividade Cross-paradigm foram definidos no espaço PCA, que foi resgatado para ser Médio centrado em zero. Conversores CHR-C, não-conversores CHR-NC, controlos saudáveis HC. c A resistência da conectividade funcional da rede identificada nas matrizes de conectividade originais para três grupos. Efeitos significativos foram mostrados para todos os cinco paradigmas (estado de repouso RS, memória de trabalho WM, codificação de memória episódica EMenc, recuperação de memória episódica EMRET, correspondência de face emocional FM). d A conectividade cruzada média da rede foi significativamente correlacionada com as pontuações de desorganização do SOPS em indivíduos de alto risco clínico, mas não em controles saudáveis. e a conectividade cruzada média da rede previu significativamente o tempo para a conversão à psicose entre os conversores. As barras de erro indicam erros padrão
para melhor interpretar as conclusões do NBS, investigámos duas questões. Em primeiro lugar, uma vez que os sinais de valores nas matrizes de PC foram redimensionados e podem não ser os mesmos que nas matrizes de correlação originais, não era claro se a conectividade cruzada mais elevada observada em conversores refletia de fato a hiperconetividade. Em segundo lugar, não se sabia se o efeito detectado era impulsionado por algum paradigmas particular. Para responder a estas perguntas, toda a rede identificada foi extraída das matrizes originais de conectividade para cada paradigma e média em todas as bordas desta rede. Encontramos um significativo efeito de grupo para todos os cinco paradigmas sobre a conectividade funcional média desta rede (PFWE < 0.04, one-way ANCOVA, Fig. 2c). Da mesma forma, os conversores mostraram a conectividade mais alta, seguida pelos não-conversores, enquanto os sujeitos de controle tinham a conectividade mais baixa. Além disso, as medidas de conectividade funcional nos três grupos foram positivas. Estes achados sugerem uma hiperconetividade cerebello-Talamo-cortical em Conversores que não é impulsionada por paradigmas particulares, mas sim, presente em todos os paradigmas utilizados no estudo.
Associação com psicose gravidade
Para examinar possíveis associações entre os identificados rede de alteração e a gravidade dos sintomas de psicose, realizou-se de Spearman-ordem de correlações entre as médias de rede cross-paradigma de conectividade e a positiva e a desorganização pontuações adquiridas a partir da Escala de Sintomas Prodrômicos (SOPS27). Notavelmente, os sintomas positivos e desorganizados são diagnósticos mais específicos à psicose do que sintomas negativos e gerais. Observamos uma associação significativa da medida de rede com os sintomas de desorganização em indivíduos na CHR (R = 0.17, P = 0.02, Fig. 2d) mas não em controlos saudáveis (P = 0, 41). A correlação entre a medida da rede e os sintomas positivos não atingiu significância em nenhum dos grupos (P > 0.12). Estes achados sugerem que a hiperconetividade observada pode estar relacionada ao pensamento e comportamento bizarros em indivíduos com sintomas pró-traumáticos.
Association with psychosis conversion speed
We then investigated whether the observed network alteration that preceded the onset of psychosis would predict the time to conversion in CHR converters. Para isso, Spearman rank-order correlation was performed between the mean network cross-paradigm connectivity and the number of months to conversion after the baseline scan. Observamos uma correlação significativa entre estas duas variáveis (R = -0,48, P = 0,04, Fig. 2e), sugerindo que a maior conectividade na rede cerebello–thalamo–cortical prevê um tempo de conversão mais curto.
Associação com medidas estruturais
Desde que observadas alterações de conectividade do cerebello–thalamo–cortical circuito são robustos através de diferentes paradigmas, uma questão que naturalmente se coloca é se essas mudanças se relacionam com diferenças estruturais na identificados os nós de um circuito, caso em que a conectividade métricas podem ser redundantes com anatômica de medidas de indexação de risco para psicose. Para abordar esta questão, extraímos volumes de matéria cinzenta de todas as regiões corticais, subcorticais e cerebelares identificadas a partir de dados de imagens processadas ponderadas com T1 dos indivíduos e correlacionamos essas medidas com as pontuações médias PC da rede identificada usando correlação Pearson. Nossa análise não revelou associações significativas entre as medidas de conectividade funcional e os volumes estruturais de matéria cinzenta após a correção múltipla (PFWE > 1). Os únicos efeitos de tendência-nível foram mostrados no tálamo bilateral (R = -0,12, Puncorreted = 0.04), sugerindo que a hiperconetividade cerebelo–Talamo–cortical observada transmite informação única sobre o risco de psicose que não é totalmente explicada por alterações anatómicas associadas à psicose, e/ou pode ocorrer no momento antes das mudanças estruturais mais pronunciadas aparecerem.
a Verificação dos resultados em um combinado de subamostra
Para confirmar que a rede detectada alteração não foi explicado pelos dados demográficos e/ou variáveis clínicas que não foram também significativas diferenças de grupo (Complementar Tabela 1), realizou-se uma análise complementar, usando uma pequena subamostra de indivíduos no NAPLS-2 coorte que foram unmedicated e bem adaptado, em termos de demografia em resultado de grupos (ver Quadro Suplementar de 2). A subamostra incluía um total de 11 transformadores, 40 não transformadores e 40 controlos saudáveis retirados da amostra maior acima referida. Aqui, como na amostra maior, observamos diferenças significativas de grupo na conectividade Cross-paradigm da rede identificada (P < 0,001, one-way ANCOVA, Supplementary Fig. 3A). Mais uma vez, os valores mais altos foram mostrados em conversores, seguidos por não-Conversores e controles. Estes dados confirmam ainda que o padrão de hiperconetividade detectado nos conversores não é impulsionado por diferenças de grupo na demografia e medicação.
a Comparação entre indivíduos com 24 meses de seguimento clínico
Desde o acompanhamento clínico tempo no NAPLS-2 amostra variou entre os indivíduos, e aqueles com duração relativamente curta de follow-ups eram mais propensos a incluir pessoas que, na verdade, acabou se convertendo, nós comparamos a média de cross-paradigma conectividade identificadas em rede entre CHR conversores e CHR não conversores de que tinha sido acompanhados por pelo menos 24 meses em uma análise complementar (19 conversores e 103 não conversores). Semelhante ao resultado em toda a amostra, esta análise complementar mostrou uma diferença significativa de grupo entre Conversores e não-conversores (P = 0, 004, one-way ANCOVA). Além disso, o tamanho do efeito maior (d = 0,76 de Cohen) foi observado nesta subamostra em comparação com o da amostra inteira (D = 0,68 de Cohen), sugerindo que a hiperconetividade observada na amostra NPLs-2 pode realmente ser subestimada.
especificidade da rede observada
Uma vez que a rede identificada incluía um total de 84 arestas, o tamanho relativamente grande desta rede levanta a questão de saber se essa mudança era específica da aresta ou bastante genérica em todo o cérebro. Aqui, realizamos um teste de permutação adicional para examinar a especificidade da rede identificada. Especificamente, durante cada permutação, selecionamos aleatoriamente 84 arestas das matrizes de PC e comparamos as diferenças de grupo sobre os meios dessas arestas selecionadas. Todo o procedimento foi iterado 10 mil vezes. Descobrimos que nenhum dos valores P derivados das 10.000 permutações atingiu significância estatística após a correção de Bonferroni (figura suplementar. 4). Em contraste, a rede observada foi altamente significativa mesmo após a correção de Bonferroni para as 10 mil permutações. Esta análise suplementar apoia a especificidade da rede identificada na previsão da psicose, demonstrando que não é impulsionada por efeitos a nível global.
NBS análise sobre o descanso de dados de estado
Para avaliar se o observado na rede hiperconectividade foi simplesmente um reflexo do repouso-estado de anormalidade (caso em que a análise PCA seria redundante), realizou-se um adicional de NBS análise exclusivamente no descanso de dados do estado. Esta análise não revelou diferenças significativas entre os grupos de resultados, sugerindo que a mudança de rede observada é detectável apenas quando colapsa através de múltiplos paradigmas ao invés de durante o repouso .
associação com os parâmetros de movimento da cabeça
para assegurar ainda mais que a anomalia de rede detectada não era impulsionada por diferenças de movimento da cabeça entre os grupos, realizámos uma análise adicional para testar a potencial associação entre as métricas de rede observadas e os valores de deslocamento em frame em todos os indivíduos da amostra NPLs-2 utilizando a correlação de ordem rank-order de Spearman. Esta análise não revelou nenhuma correlação significativa entre as duas variáveis (R = 0.08, P = 0.17), que suporta o argumento de que a anormalidade de rede detectada é improvável de ser impulsionada por diferenças de movimento da cabeça entre os grupos.
a Presença de rede de hiperconectividade na CNP de dados
Para confirmar que a rede detectada hiperconectividade é um “traço” anormalidade para a psicose, foi ainda investigada a presença de tal alteração, independente da amostra com multi-paradigma de ressonância magnética de dados adquiridos a partir de três populações clínicas (SZ, BD, e ADHD) e controles saudáveis (Complementar Tabela 3). Os sujeitos na amostra da CNP completaram alguns ou todos os sete paradigmas empregados pela coorte: um paradigma de Estado de repouso aberto, uma tarefa de risco “balão-Analógico”, uma tarefa de memória de trabalho espacial, uma tarefa de codificação de memória episódica, uma tarefa de recuperação de memória episódica, uma tarefa de sinal de stop “Go-No Go”, e uma tarefa de comutação de Tarefas “color-shape”. Seguindo os mesmos procedimentos descritos acima, calculamos as primeiras pontuações PC para as matrizes de correlação em todos os paradigmas e extraímos os valores da mesma rede para cada indivíduo (Fig. 2 suplementar). Como esperado, observamos um significativo efeito de grupo na conectividade de rede Cross-paradigm após controlar para a idade, sexo, QI, DF média e dose antipsicótica (P = 0, 025, one-way ANCOVA, Fig. 3a). Especificamente, este efeito foi impulsionado pelas diferenças entre a ESQUIZOFRENIA e o grupo HC (grupo de PBonferroni = 0.024, post-hoc o teste-t), mas não entre os outros grupos (PBonferroni > 0.26, post-hoc o teste-t). Além disso, tendiam a ser de um gradiente de elevação do grau de hiperconectividade, em que o identificado de rede com o aumento da prevalência de sintomas psicóticos na população (que SZ > BD > TDAH > HC). Estes achados sugerem uma assinatura neural funcional específica de psicose em pacientes, em particular aqueles com SZ.
a presença da alteração da rede observada nos dados do CNP. um grupo significativo de diferenças foi mostrado para a conectividade cruzada média da rede identificada, que foi impulsionada pelas diferenças entre esquizofrenia e controles. Esquizofrenia SZ, distúrbio bipolar BD, défice de atenção hiperactividade TDAH, controlo saudável HC. b a alteração na rede foi significativamente correlacionada com uma pontuação da subescala de perturbação do pensamento SAPS em doentes com esquizofrenia. c Receptor operando curva característica para distinguir pacientes com esquizofrenia de controles saudáveis. A área sob a curva foi significativamente maior do que aquela que pode ser alcançada por acaso, por teste de permutação. As barras de erro indicam erros padrão
Para mais verificar a associação entre a rede de hiperconectividade e a desorganização sintomas, como identificado na NAPLS-2 amostra, Spearman ordem de classificação, as correlações foram realizadas para a rede cross-paradigma conectividade de medidas em cada uma das quatro subescalas (alucinações, delírios, comportamento bizarro, transtorno do pensamento) da Escala de Avaliação de Sintomas Positivos (SAPS28) em pacientes com ESQUIZOFRENIA. Consistente com o achado na amostra NPLs-2, o resultado revelou uma correlação significativa entre a medida da rede e os escores de subescala da desordem do pensamento (R = 0.30, P = 0.035, Fig. 3b). As correlações com outras subescalas não atingiram significância estatística (P > 0.30), sugerindo que a alteração observada na rede pode estar especificamente relacionada com o pensamento e a fala desorganizados em pacientes.
semelhante aos procedimentos utilizados na amostra NPLs-2, também confirmámos os resultados numa subamostra demograficamente emparelhada da coorte CNP, incluindo 27 doentes com SZ, 27 doentes com BD, 27 doentes com TDAH e 27 HCs (tabela suplementar 4). O mesmo efeito de grupo foi novamente identificado (P = 0,016, de uma forma ANCOVA, Complementar Fig 3B), que foi novamente impulsionado pelas diferenças entre a ESQUIZOFRENIA e o grupo HC (grupo de PBonferroni = 0.043, post-hoc o teste-t), mas não entre os outros grupos (PBonferroni > 0.06, post-hoc o teste-t). Estes achados sugerem que as diferenças de conectividade detectadas na amostra maior não são provavelmente um resultado de uma demografia incomparável entre os grupos. Encorajados por estes resultados, Realizamos ainda uma análise da curva característica operacional do receptor (ROC) para testar a capacidade de usar o padrão de hiperconetividade descoberto nos dados do NPLs-2 para distinguir pacientes com SZ dos controles na amostra global do CNP. A nossa análise revelou uma área sob a curva (AUC) de 0, 64 (P = 0, 003 de 10.000 permutações, Fig. 3c), além de suportar uma alteração de hiperconetividade característica que pode potencialmente ser usado para a predição e caracterização de psicose.
