6.5.2 preparação
o desenvolvimento de um sistema microparticulado deve ter em conta o sistema total: a partícula em si, o mecanismo de libertação e os componentes. Cada um destes parâmetros precisa ser otimizado para obter um produto satisfatório. Portanto, existem muitos métodos de microencapsulação, de acordo com as características do material a ser encapsulado, a solubilidade do material que forma paredes, o tamanho das partículas, a espessura e a permeabilidade das paredes, a taxa de libertação e as propriedades físicas das substâncias.na escolha do processo de microencapsulação, devem ser consideradas várias propriedades físicas, tais como a solubilidade e a capacidade do núcleo para ser rodeado pelo material da parede. O núcleo pode não ser solúvel no solvente do polímero que forma paredes e não deve ser substancialmente imiscível no núcleo líquido. No revestimento por pulverização, um sólido solúvel em água pode ser revestido com uma solução de polímero solúvel em água, devido à rápida evaporação da água durante a formação da micropartícula.
A elasticidade da parede é determinada pela natureza do material (por exemplo, polímero ou mistura), a espessura e o tamanho das micropartículas, porque a sua permeabilidade determina quanto tempo o núcleo de conteúdos pode ser liberada ou retida em uma taxa pré-determinada, como na liberação controlada de aplicações. As características adesivas dos materiais de formação de paredes são marcadamente afetadas pela temperatura e concentração, dependendo das propriedades físicas do material de parede polimérica (ponto de fusão, temperatura de transição de vidro, grau cristalino e taxa de degradação).os materiais de microencapsulação podem ser de origem natural, semi-sintética e sintética e são seleccionados de acordo com as propriedades físicas do núcleo e com a aplicação prevista:: acacia gum (gum arabic), agar, agarose, maltodextrin, sodium alginate, calcium alginate, dextran, fats and fatty acids, cetyl alcohol, milk solids, gelatin, gluten, albumin, starch, caseinates, stearin, sucrose, and waxes (e.g., beeswax, carnauba wax, and spermaceti).
(2)
Semi-synthetic materials: cellulose acetate; cellulose acetate butyrate; cellulose acetate phthalate; cellulose nitrate; ethylcellulose; hydroxypropylcellulose; hydroxypropylmethylcellulose phthalate; methylcellulose; sodium carboxymethylcellulose; myristyl alcohol; glycerol mono- or dipalmitate; oil hydrogenated castor mono-, di- or tristearate and glycerol 12-hydroxystearyl alcohol.
(3)
Synthetic materials: acrylic polymers and copolymers , aluminum monostearate, carboxyvinyl polymers (Carbopol®), polyamides, poly(methyl vinyl ether maleic anhydride), polycarbonates, polyterephthalamide, polyvinyl acetate phthalate, polyarylsulphones, poly(methyl methacrylate), polyvinylpyrrolidone, polydimethylsiloxane, polyoxyethylene, polyester, polyglycolic acid and copolymers, polyglutamic acid, polylysine, polystyrene, polyimides, and polyvinyl alcohol.
As propriedades físico-químicas dos materiais a serem utilizados na preparação de microparticulate sistemas são de grande importância quando a aplicação de liberação controlada e prolongada e/ou segmentação de medicamentos, porque a farmacocinética da droga encapsulada torna-se dependente do sistema no qual ele está contido.foram propostas técnicas de microencapsulação com muitas variações de detalhes, dependendo do material a ser encapsulado e solubilidade de polímero, Tamanho de partículas, espessura e permeabilidade de paredes, o tipo e a velocidade de libertação necessários, propriedades físicas e produção de viabilidade económica. Muitos destes métodos baseiam-se exclusivamente em fenómenos físicos. Alguns utilizam reações químicas como polimerização ou policondensação. Outros combinam fenómenos físicos e químicos. Hoje em dia, há um número enorme e crescente de processos de encapsulação, novas patentes e desenvolvimentos avançados. Por conseguinte, pode obter-se uma nomenclatura sistémica para a classificação de encapsulação.
muitos sistemas de microencapsulação empregam uma combinação de vários processos, e às vezes é difícil classificar os métodos. Na área farmacêutica, as principais tecnologias podem ser classificadas em três grupos. O primeiro é o grupo de tecnologias que utilizam métodos físico-químicos:
I.
Co-conservação (separação de fase)
II.
métodos que utilizam emulsificação
III.
Métodos de uso de fluidos supercríticos
iv.
Térmico, congelamento
métodos Químicos compõem o segundo grupo:
i.
In situ e policondensação interfacial
ii.
o Congelamento
iii.
Polimerização
O terceiro grupo é composto por tecnologias que envolvem mecânica (física) métodos:
i.
evaporação do Solvente
ii.
Spray de secagem
iii.
o Fluxo de ar ou de leito fluidizado
iv.
Gotas de congelamento
v.
de Gotas de congelamento
vi.
Extrusão
vii. a técnica de co-conservação (separação de fase) baseia-se no fenómeno de dessolivação das macromoléculas e conduz à separação de fase em soluções coloidais inicialmente homogéneas. Todos os fatores que modificam a solução de colóide, ou que interferem com as propriedades do solvente responsável pelas macromoléculas, induzem a coacervação.este método emprega um fenômeno muito comum de incompatibilidade polímero–polímero, no qual o polímero que se tornou o material da parede da cápsula é disperso, e a esta dispersão é adicionado outro polímero, induzindo a fase. Os dois polímeros são incompatíveis e formam duas fases. O material de formação de paredes é induzido a separar-se como uma fase líquida viscosa por diferentes métodos, tais como variando a temperatura, pH, concentração de electrólitos, adição de um não-Solventes ou adicionando um segundo material com alta solubilidade no núcleo do polímero ou carga oposta. Portanto, a redução da solubilidade do colóide ocorre principalmente por alterações nas condições do sistema que afetam as propriedades do solvente.
este processo é também conhecido como separação de fases, o que é reconhecido pelo aparecimento de turvação, formação de gotículas ou separação de camadas líquidas. Pode ser simples ou complexo, e pode também ocorrer como resultado do efeito de salga (figura 6.16). A formação do coacervato pode ocorrer em um meio homogêneo, resultando em partículas monolíticas, ou em um meio heterogêneo, no qual o coacervato é depositado na superfície da fase dispersa, produzindo sistemas do tipo reservatório.
Figura 6.16. Microencapsulamento por coacervation ou separação de fase: (a) dispersão do agente ativo na solução de polímero; (b) início do coacervation; (c) gradual de adsorção de micro-coacervates na superfície do agente ativo; (d) concentração de micro-coacervado na parede do agente de cura do revestimento e a completa desolvation.
num simples processo de coacervação, a adição de um não-solvent ao sistema causa a formação de uma fase rica em polímeros. É baseado no desenvolvimento de reações químicas ou na troca de íons na interface de uma fase aquosa/fase orgânica, para endurecer as paredes do microcapsule. Por exemplo, algumas dispersões aquosas típicas de polímeros e os seus não solventes podem ser gelatina e etanol ou acetona; ágar e acetona; pectina e dioxano ou 2-propanol; metilcelulose e acetona; álcool polivinílico e 1-propanol; ou fibrinogénio e 1-propanol.a coacervação complexa é o resultado da neutralização mútua de dois ou mais colóides carregados de forma oposta em uma solução aquosa. Este método consiste em dispersar o componente activo a ser encapsulado numa solução aquosa de um polielectrolito, e depositar o micro-coacervado em torno do material a ser encapsulado adicionando uma solução aquosa de um segundo electrólito com carga oposta. A importância industrial da encapsulação pela complexa técnica de coacervação é maior devido ao fato de que esta técnica não usa agentes químicos de cruzamento.a coacervação é um processo reversível e, geralmente, a formação de microcápsulas é um processo de equilíbrio. Se o equilíbrio for destruído, a separação de fases também é destruída.
emulsificação e evaporação do solvente é um método muito utilizado, consistindo na solidificação da fase interna de uma emulsão, produzindo micropartículas (figura 6.17). O agente activo pode ser dissolvido ou suspenso na solução de polímero (material de revestimento) utilizando um solvente orgânico volátil. Esta fase é então emulsionada num meio aquoso dispersante imiscível contendo um surfactante (emulsionante) que evita a aglomeração das micropartículas. Evapora-se o solvente a baixa temperatura e a baixa pressão. A solubilidade do polímero diminui à medida que o solvente evapora, resultando em micropartículas separadas por centrifugação ou filtração. O método pode produzir micropartículas de 5 a 5000 µm (Benita, 2006).
Figura 6.17. Representação esquemática da obtenção de microesferas por emulsificação e evaporação com solvente.
a estrutura das micropartículas produzidas é essencialmente uma matriz, onde o agente activo é disperso na matriz do polímero, formando assim microesferas.o método de fusão e emulsificação envolve a fusão do polímero (material de revestimento), seguida da dissolução do núcleo do fármaco ou da co-fusão dos dois componentes. Preparar uma emulsão e a camada interna é solidificada diminuindo a temperatura do sistema. A separação das micropartículas é efectuada por filtração ou centrifugação. O agente ativo precisa ser termorresistente, o que é improvável para a maioria dos compostos orgânicos.a polimerização ou o método de copolimerização interfacial baseiam-se nas propriedades dos polímeros. Estas são macromoléculas que muitas vezes têm capacidade de formação de filmes e podem formar revestimentos, que são obtidas agrupando reações das unidades monoméricas. Assim, foram desenvolvidos métodos que promovem a formação in situ de paredes microcapsulares usando estes polímeros. Monômeros idênticos sofrem polimerização e diferentes monômeros sofrem policondensação.geralmente, trata-se de uma reacção química espontânea e o agente activo pode ser adsorvido na superfície das micropartículas. Muitas vezes, as nanopartículas são obtidas com uma grande capacidade de atingir locais específicos de acção terapêutica. Esta reação pode ocorrer no meio externo no qual o agente ativo é disperso como um sólido ou líquido, e os polímeros formados se difundiram para a interface, onde se ligam. Pode também ocorrer in situ na interface, quer espontaneamente quer por contacto do monómero difuso num dos lados e do catalisador no outro. Pode ainda ocorrer in situ na interface por condensação química de dois monômeros, quimicamente diferentes em fases opostas, reagindo na interface (figura 6.18).
Figura 6.18. Representação esquemática de micropartículas obtidas por polimerização interfacial.
Os principais métodos de microencapsulamento por polimerização interfacial normalmente envolvem uma reação química entre um diacyl cloreto e uma amina ou um álcool. A película polimérica resultante pode ser Poliéster, POLIUREA, poliuretano ou policarbonato. Geralmente, dispositivos do tipo reservatório são formados e o tamanho da partícula é diretamente dependente do diâmetro da fase interna e do controle da reação (inicialização, propagação e terminação da cadeia polimérica).além disso, o método de policondensação interfacial caracteriza-se por uma reacção química entre dois monómeros quimicamente diferentes, que ocorre numa interface fase aquosa orgânica, dando origem a uma película polimérica. Resumidamente, é preparada uma emulsão cuja fase interna contenha o princípio activo e um dos monómeros. A fase externa contém um surfactante e outros monómeros. Os monômeros migram para a interface onde reagem para formar um polímero que encapsula a fase interna. O iniciador da reação pode ser um agente químico ou físico. Alternativamente, o agente terapêutico pode ser adicionado pela interacção com uma suspensão de microesferas pré-formadas. No entanto, o primeiro método permite a incorporação em alto rendimento, enquanto o segundo permite uma adsorção não específica com baixo rendimento.
pelo método de gelificação, o medicamento principal é disperso numa dispersão de alginato de sódio, que é marcada pela adição de cloreto de cálcio. As “gotículas” são transferidas para uma solução de policação (por exemplo, Polilisina) que desloca o íon de cálcio, endurecendo a membrana. O gel no interior do microcapsule pode ser liquefeito pela adição de citrato de sódio, que muda os iões de cálcio restantes. O método é particularmente utilizado para microencapsular insulina e material celular (Benita, 2006).
O método de atomização e secagem envolve a dispersão de drogas no material de revestimento derretido e a mistura atomização em um ambiente com condições para promover a solidificação rápida do material. Este processo é realizado por evaporação rápida do solvente do material de revestimento ou por congelação. A secagem rápida é obtida por atomização da mistura em um fluxo de ar aquecido ou liofilização do material congelado.
ulverização secagem é um processo amplamente utilizado para secar sólidos por atomização (pulverização) a partir de uma dispersão do medicamento e material de formação de paredes como gotículas finas em um ambiente de ar quente. A água evapora-se e obtém-se o sólido seco. Vários pontos do processo são importantes, incluindo o núcleo (quantidade do material da parede, viscosidade e temperatura).pode utilizar-se uma solução aquosa, uma solução orgânica ou uma mistura do material a revestir. Além disso, o design do secador de pulverização pode ser importante (estrutura da câmara de secagem, entrada e saída de ar, a temperatura de secagem e o tipo de coletor). Existem dois tipos de bicos de nebulizador: o modelo de turbina (nebulização é alcançada por ar comprimido em um disco rotativo ou atomização rotativa) e o modelo de atomizador (embaciamento é feito por ar comprimido em um bico fixo). Vários fatores como perdas de troca e calor, equidade e a geometria do nebulizador tornam difícil a transformação de equipamentos de laboratório para escala industrial.o primeiro passo na encapsulação por pulverização por secagem consiste em dispersar o material do núcleo numa solução concentrada (40-60% em massa) do material formador de partículas, de modo a obter gotículas com diâmetros compreendidos entre 1 e 3 µm. Os polímeros normalmente aumentam a viscosidade em concentrações mais elevadas. A água é utilizada como solvente para esta técnica. A toxicidade e inflamabilidade restringem severamente o uso de solventes orgânicos convencionais para encapsulação por secagem por pulverização. Além disso, vários grupos estão explorando esta técnica com meios orgânicos para produzir micropartículas com polímeros biodegradáveis.a dispersão enviada para a câmara do secador de pulverização é rapidamente desidratada, produzindo partículas secas. Estas são capturadas pelo colector (figura 6.19). Micropartículas produzidas desta forma normalmente têm um diâmetro entre 1,0 e 300 µm. Eles tendem a ter uma geometria esférica e podem ser agregados.
Figura 6.19. Esquema de um secador de pulverização e o processo de microencapsulação.
Reprinted from Jamekhorshid, Sadrameli, and Farid (2014), with permission from Elsevier.
Este microencapsulamento técnica tem muitas vantagens: é uma técnica; é relativamente de baixo custo e ainda está em pleno desenvolvimento; utiliza equipamento facilmente disponível; ele pode ser produzido em grandes quantidades; e muitos dos materiais utilizados por esta técnica são aprovados para uso em alimentos e são solúveis em água, favorecendo a dissolução das micropartículas e liberando o material encapsulado.por outro lado, a técnica de secagem por pulverização tem problemas e limitações. Se a água é o solvente escolhido, a técnica é limitada a materiais que são polímeros solúveis ou dispersíveis em água. A taxa de encapsulação é tipicamente de cerca de 20-30%, embora existam protocolos que relatam uma taxa entre 50% e 60%. O material não encapsulado é outro problema. O baixo ponto de ebulição de alguns polímeros tem sido mostrado ser um problema persistente para a encapsulação, como eles podem volatilizar na câmara. Assim, os materiais poliméricos que podem ser usados são polissacáridos (amido e goma-arábica) ou proteínas (gelatina, albumina, caseína).
a congelação por pulverização é um método viável para a produção de micropartículas, proposto por Rogers, Hu, Yu, Johnston e Williams (2002). Uma solução contendo o medicamento e excipientes é pulverizada sob a superfície de um criogénio líquido (por exemplo, nitrogénio líquido). As gotículas formadas na atomização solidificam instantaneamente (figura 6.20). Micropartículas congeladas são então recolhidas e liofilizadas.
Figura 6.20. Representações esquemáticas da pulverização congelada em líquido, utilizando azoto líquido como meio criogénico: a) processo à escala laboratorial; B) processo à escala piloto.
Reprinted from Rogers et al. (2002), with permission from Elsevier.
O ar de suspensão ou de leito fluidizado, a técnica é baseada na dispersão do agente ativo na forma de pequenas partículas (núcleo de drogas) e mantido suspenso em um fluxo de ar através de um leito fluidizado, enquanto o coater material é pulverizado em partículas em movimento (Figura 6.21).
Figura 6.21. Diagrama esquemático ilustrando a cama fluidizada (Wuster).
a secagem é efectuada com o ar ciclizado na câmara de revestimento. É aplicável a núcleos sólidos ou líquidos adsorvidos em suportes sólidos. A dimensão das microcápsulas obtidas situa-se na gama de 35-5000 µm, com o valor superior sem limite de dimensão em relação ao processo tecnológico, mas em relação ao sistema de micropartículas.são utilizados vários meios mecânicos para a microencapsulação utilizando força centrífuga. O spin multi-orifício utiliza força centrífuga para libertar o núcleo através de um material de membrana coater, proporcionando o efeito mecânico da microencapsulação.outra técnica é a extrusão centrífuga, através da qual o material do núcleo e o material de formação de paredes do microcapsule (imiscível) são bombeados através de um nebulizador de bocal. Isto produz uma coluna contínua dos dois fluidos, espontaneamente quebrando-se em gotículas esféricas. Cada gota contém uma região central contínua ligada por uma membrana líquida. A forma como estas gotículas são convertidas em cápsulas é determinada pela natureza do material de formação de paredes. Se tem baixa viscosidade quando derretida, que cristaliza rapidamente com resfriamento (ex., cera ou polímero de cera), as gotículas são convertidas em partículas sólidas para deixar o bico. As drogas mais apropriadas neste caso são polares, porque são imiscíveis com a maioria dos materiais de formação de paredes, como ceras.Alternativamente, as gotículas que emergem do bico podem ter uma parede formada pelo polímero hidrofílico, que tem a capacidade de gel rapidamente. Neste caso, as gotículas caem em um banho de geleia, onde elas são geladas. Um exemplo específico deste tipo de microencapsulação é a partícula obtida por gelificação de uma solução aquosa de alginato de sódio numa solução aquosa de um banho de cloreto de cálcio. Os agentes activos não polares são adequados para serem microencapsulados por esta técnica.
suspensão rotacional é uma técnica de microencapsulação na qual o material a ser microencapsulado se encontra disperso numa solução polimérica. Esta dispersão passa por um disco rotativo, que pode ser plano, cônico ou filete. As partículas individuais são expelidas pelo disco rotativo usando força centrífuga, e as microcápsulas são formadas e solidificadas pelo resfriamento.
BRACE® é um conjunto de processos patenteados propostos por Brandau (2002) para a produção de microesferas e microcapsules. A técnica é baseada na utilização de um nebulizador vibratório, produzindo Tamanho de partículas uniforme. É possível obter microesferas e microcápsulas com um diâmetro de 30 a 8000 µm. Para a preparação de microesferas, o fármaco pode ser disperso, dissolvido ou emulsionado no material formador de matriz. Para microcápsulas, o material do núcleo pode ser uma solução aquosa, emulsão, dispersão ou material fundido. A única restrição é que o material a ser encapsulado não produz nenhuma reação química com o material de formação de paredes.
uma grande variedade de materiais pode ser usado para este processo, desde que estejam em forma líquida e exibam viscosidade inferior a 10 Pas. Os principais materiais são alginato, gelatina, ágar, ceras, termoplásticos, óxidos metálicos, polietilenoglicol, álcool polivinílico, poliacrilato, poliestireno e metacrilato.
de acordo com Brandau (2002), o processo é baseado no bombeamento do material a ser microencapsulado através de um bico de nebulizador. Um dispositivo vibratório induz a ruptura do caudal uniforme, formando gotas (figura 6.22). As gotículas são solidificadas por um sistema de gelificação, por arrefecimento, por reacção química ou por secagem durante a queda na câmara.
Figura 6.22. Processo de microencapsulação BRACE® e diferentes estruturas obtidas :a) ceras cosméticas; B) ágar-ágar com óleos; (c) esferas de polímero para síntese combinatória; (d) produtos farmacêuticos encapsulados em cera; (e) micropartículas inorgânicas como catalizadoras
reimpressas de Brandau (2002), com permissão de Elsevier.
Pan coating is a process widely used in microencapsulation, but its application is limited to solid active agents. Considera-se essencial que as partículas do núcleo sejam pelo menos 600 µm para que o revestimento seja eficaz. Este processo está entre os mais antigos métodos industriais para a obtenção de pequenas partículas ou comprimidos revestidos, principalmente na preparação de formas de dosagem de acção prolongada. As partículas do fármaco são tombadas em uma panela ou outro dispositivo, enquanto o material de revestimento é geralmente aplicado lentamente com o movimento da panela. Portanto, a temperatura é reduzida de modo que o material de revestimento envolve as partículas do agente ativo (núcleo) e, em seguida, é solidificado por arrefecimento. Outro procedimento consiste em aplicar gradualmente o material de revestimento às partículas do núcleo que se desloquem num recipiente, em vez de serem totalmente misturadas com as partículas do núcleo desde o início da encapsulação. O solvente utilizado para dispersar o material do revestimento tem de ser facilmente removido por fluxo de ar quente.
encapsulação de drogas é possível usando fluido supercrítico, um estado em que a substância tem um comportamento intermediário entre os estados líquido e gás. Com condições características de temperatura e pressão, o gás altamente comprimido apresenta várias propriedades vantajosas de líquidos e gases.
os mais utilizados são o CO2 supercrítico, alcanos (C2–C4) e óxido nitroso (N2O). Eles têm baixa solubilidade como hidrocarbonetos para a maioria dos solutos e são miscíveis com gases comuns, como hidrogênio (H2) e nitrogênio.
o uso de fluido supercrítico em muitas aplicações industriais depende de sua capacidade de modificar a densidade com uma pequena mudança na temperatura ou pressão. Especificamente, o CO2 supercrítico é amplamente utilizado para seus valores de baixa temperatura crítica (31 °C) e pressão (73,836 bar). Além disso, é não tóxico, não inflamável, facilmente disponível, altamente puro e rentável.o CO2 supercrítico tem aplicações na encapsulação de agentes ativos. Uma grande variedade de materiais que se dissolvem (cera parafina, acrilatos, polietilenoglicol) ou não se dissolvem (proteínas, polissacáridos) em CO2 supercrítico são utilizados para encapsular substâncias nucleares. Os métodos mais utilizados são a rápida expansão de soluções supercríticas (RESS), anti-solventes de gás (gás) e partículas de soluções saturadas de gás (PGSS).
Sres é caracterizado por ser um processo pelo qual o fluido supercrítico contendo o agente terapêutico e o material encapsulador é submetido a alta pressão e, em seguida, liberado a pressão atmosférica através de um pequeno bico. À medida que a pressão cai repentinamente, provoca a dessolivação e deposição do material em torno da droga (núcleo), formando uma camada de revestimento. Tanto o agente ativo como o material de revestimento devem ser muito solúveis em fluidos supercríticos. Em geral, poucos polímeros com baixa densidade de energia coesa (e.g., polidimetilsiloxanos, polimetacrilatos e polietilenoglicol) são solúveis em fluidos supercríticos, como o CO2. No entanto, co-solventes podem ser utilizados para aumentar a solubilidade dos polímeros. Em alguns casos não-solventes são usados (por exemplo, etanol), aumentando a solubilidade em fluidos supercríticos, mas os materiais poliméricos não se dissolvem à pressão atmosférica.
GAS is also called the supercritical fluid anti-solvent (SAS) process, in which the supercritical fluid is added to a solution of coating material and the active agent and maintained at high pressure. Isto leva a uma expansão de volume da solução que causa super saturação, precipitando o soluto. O soluto não deve dissolver-se na mistura de solvente e fluido supercrítico, mas deve ser solúvel no solvente líquido. Além disso, o solvente líquido deve ser miscível com o fluido supercrítico. Este processo é inadequado para a encapsulação de ingredientes solúveis em água, uma vez que a água tem baixa solubilidade em fluidos supercríticos. Também é possível produzir partículas submicron usando este método.o processo PGSS é fundamentado sobre a mistura do agente activo (núcleo) e dos materiais de revestimento no fluido supercrítico a alta pressão. Durante este processo, o fluido supercrítico penetra o material encapsulador, causando inchaço. Quando a mistura é aquecida acima da temperatura de transição do vidro, o polímero liquefaz-se. No entanto, à medida que a pressão diminui, o material encapsulador deposita-se no agente activo. É evidente que tanto a droga como os materiais de encapsulação podem não ser solúveis no fluido supercrítico.outra estratégia usando tecnologia de fluido supercrítico é a utilização de micropartículas pré-formadas para a entalagem de agentes ativos. Quando a pressão é diminuída, as micropartículas encolhem e retornam à sua forma original e aprisionam os ingredientes (Jain, 1997).
