Oxidative Stress (Overview)
Cellular stresses, including oxidative stress, apoptosis, and gut-derived lipopolysaccharide (LPS), trigger an inflammatory response and progressive liver damage (Csak et al., 2011). O estresse oxidativo crônico tem sido relatado como correlacionado com uma variedade de patologias, tais como doenças malignas, diabetes mellitus, aterosclerose, e doenças inflamatórias crônicas, bem como com o envelhecimento. Em termos de fatores relacionados à progressão de NASH, estresse oxidativo é uma das reações de estresse celular mais investigadas. Quando o excesso de ROS é produzido, ou a capacidade endógena de antioxidantes é diminuída, a oxidação indiscriminada provoca efeitos nocivos resultando em stress oxidativo (Ohta, 2014). Notavelmente, ROS gerados durante o metabolismo livre de ácidos gordos em microssomas, peroxissomas e mitocôndrias constituem uma fonte estabelecida de stress oxidativo (Pessayre, 2007). Os ácidos gordos livres são geralmente produzidos por hidrólise de triglicéridos. Os triglicéridos são o principal tipo de lípidos armazenados nos fígados dos doentes com NAFLD. The toxic oxidative stress–producing lipids present in NASH and the nontoxic lipids present in simple steatosis have been shown to be different (Yamaguchi et al., 2007). Acilglicerol aciltransferase 2 (DGAT2) catalisa o passo final na biossíntese dos triglicéridos hepatocitários. A esteatose hepática e o conteúdo de triglicéridos na dieta induzidos num modelo de ratinhos obesos com fígado gordo simples são reduzidos pelos oligonucleótidos anti-senso DGAT2 de uma forma que não se correlacione com alterações no peso corporal, adiposidade ou sensibilidade à insulina (Yu et al., 2005). No entanto, um DGAT2 antisense oligonucleotide tem sido mostrado para aumentar os níveis hepática de ácidos graxos livres, estresse oxidativo lipídico, lobular necroinflammation, e fibrose em ratos alimentados com uma metionina, colina deficiente (MCD), a dieta, o que gerou a inflamação e fibrose com esteatose hepática, enquanto que hepática de triglicérides conteúdo diminuído (Yamaguchi et al., 2007). Estes resultados sugerem que a patogênese da esteatose em simples fígado gordo e em NASH é diferente. A análise da variabilidade genética humana da intervenção no estilo de vida demonstrou que o polimorfismo do gene DGAT2 está relacionado com uma diminuição da gordura hepática, enquanto as alterações na resistência à insulina não estão correlacionadas (Kantartzis et al., 2009). Como o PNPLA-3-relacionado NASH não muitas vezes se correlacionam com a resistência à insulina, eles podem ter uma correlação com o fenótipo DGAT2.mitocôndrias são a mais importante fonte celular de ROS, e disfunção mitocondrial pode, portanto, desempenhar um papel central nos mecanismos patológicos de NASH (Takaki et al., 2014). Na verdade, alterações Ultra-estruturais, diminuição da síntese de ATP e aumento da produção de ROS foram relatadas em mitocôndrias hepáticas de pacientes de NASH, bem como em um modelo de NASH roedor (Cortez-Pinto et al., 1999; Serviddio et al., 2008). A fuga de elétrons da cadeia de transporte de elétrons mitocondriais gera radicais aniões superóxido, que é o primeiro passo na geração de ROS. Superóxido dismutase converte enzimaticamente radicais aniões superóxido em peróxido de hidrogénio. Sob condições fisiológicas, este peróxido de hidrogénio seria metabolizado em água.; however, it can be metabolized to highly toxic hydrogen radicals via the Fenton or Weiss reaction in the presence of metals, such as Fe2+ or Cu+.considera-se que o excesso de acumulação de ferro no fígado é uma das causas do aumento do stress oxidativo. Demonstrou-se que o ferro actua como um stress oxidativo induzindo o metal através da produção de radicais de hidrogénio. A sobrecarga de ferro é frequentemente observada no NAFLD (Mendler et al., 1999) e um terço a metade dos doentes com NAFLD exibem ferritina elevada. O ferro é depositado em células Kupffer, bem como em hepatócitos em um padrão que é histologicamente diferente da deposição em hepatócitos que é proeminente nas doenças genéticas de armazenamento de ferro (Turlin et al., 2001; Nelson et al., 2011). O teor de ferro do fígado, no entanto, exibiu um ligeiro aumento, enquanto a ferritina exibiu um forte aumento no NAFLD. Este último resultado deve-se provavelmente ao facto de a ferritina também poder ser aumentada em NASH como resultado de indução através de reacções inflamatórias hepáticas. A expressão genética relacionada com o metabolismo do ferro no fígado foi notificada por vários institutos. As moléculas relacionadas com a captação de ferro, o transportador de Metais divalentes 1 (DMT-1) e o receptor de transferrina 1, e a expressão da molécula de regulação da captação de ferro hepcidina, foram upreguladas no fígado NAFLD (Barisani et al., 2008). Acredita-se que hepcidina seja um dos peptídeos mais importantes para a redução da absorção de ferro. A hepcidina liga-se e reduz a expressão da ferroportina (FPN) que exporta ferro da região apical das células epiteliais intestinais, resultando numa redução da exportação de ferro para o sangue. Vários relatórios confirmaram que a expressão do ARNm hepcidin ou os níveis de peptídeo sérico estão aumentados nos doentes com NAFLD, enquanto que o nível de hepcidina sérica também foi relatado como estando correlacionado com o índice de massa corporal, mas não com a presença do NAFLD (Vuppalanchi et al., 2014). Os papéis destes genes relacionados com o metabolismo do ferro na patogénese NAFLD podem ser heterogéneos, uma vez que o próprio NAFLD é uma entidade heterogénea da doença. É provável que uma determinada percentagem do NAFLD em doentes esteja correlacionada com a deposição de ferro e a expressão genética relacionada, que pode ser afectada pelo tratamento de redução do ferro.foi relatado um aumento do ferro corporal correlacionar-se com a resistência à insulina e defeitos de secreção de insulina (Pietrangelo, 2004). A actividade do receptor de insulina foi inibida pelo ferro, e a quelação do ferro restabeleceu a sinalização do receptor de insulina, sugerindo que o ferro foi a causa da resistência à insulina (Dongiovanni et al., 2008). Além disso, a sobrecarga de ferro induziu o tecido adiposo visceral, a expressão genética da catalase 1 ou Sod2 e a produção hepática do peptídeo regulador de ferro hepcidina, que induziu o supressor da sinalização citocina-3 e reduziu a Lpl (Dongiovanni et al., 2013). Estes resultados indicam que a hepcidina induzida pelo ferro ou pelo ferro pode induzir stress oxidativo e resistência à insulina sem dietas com elevado teor de gordura ou glucose. A homeostase do ferro tem um lugar importante na patogénese NAFLD porque está envolvida na resistência à insulina e na doença relacionada com o stress oxidativo.
O programa de proliferação e diferenciação mitocondrial pode ser prejudicado em NASH. As diminuições no ADN mitocondrial e nos polipeptídeos codificados pelo ADN mitocondrial são achados representativos em NASH, enquanto que o teor de ADN mitocondrial é aumentado em simples fígado gordo (Chiappini et al., 2006). O aumento complementar do ADN mitocondrial no fígado gordo simples pode ajudar a proteger o fígado da inflamação e fibrose, enquanto que o ADN mitocondrial diminui em NASH induz inflamação progressiva e fibrose com perturbação da função hepatocitária normal.
Um dos mais importantes reguladores da biogênese mitocondrial é a transcrição de proliferação PPAR-π-proliferação-1α (PGC-1α) (Scarpulla, 2011), que coordena o grande número de genes necessários para a biogênese mitocondrial. A actividade da PGC-1α está diminuída no fígado gordo, o que resulta numa diminuição da biogénese mitocondrial (Aharoni-Simon et al., 2011). Em modelos HCC relacionados com NASH, PGC-1α foi rebaixado em comparação com tecidos não-uativos, significando assim a sua importância no fenótipo hepatócito normal (Wang et al., 2012).embora se tenha acreditado que a ROS é tóxica, como descrito acima, foi recentemente descoberto que a ROS, como o peróxido de hidrogénio, desempenha papéis fisiológicos que são importantes para a manutenção de uma condição saudável. Demonstrou-se ser necessário peróxido de hidrogénio para a activação da via relacionada com a citocina, insulina, factor de crescimento, factor nuclear kappa B (NF-kB) e cinase 1 (JNK1) do C-JUN-N-terminal. Além disso, o peróxido de hidrogénio pode induzir enzimas envolvidas em sistemas antioxidantes ou induzir o sistema imunitário inato contra bactérias intracelulares (West et al., 2011). Peróxido de hidrogênio também é necessário para a maturação autofágica intacta e autofagia intacta, que são necessárias para o processo de degradação de organelas celulares envelhecidas e defeituosas (Qiao et al., 2015). Estes achados sugerem que, embora NASH poderia ser tratado com antioxidantes, este tratamento deve manter MDE fisiológico. Embora a administração de um simples antioxidante, como a vitamina e, tenha sido indicada para ser eficaz para NASH num estudo prospectivo de duração relativamente curta, a avaliação a longo prazo deste tratamento ainda está em curso. Além disso, já existe um aviso de que o tratamento antioxidante tem um impacto negativo nas doenças cerebrovasculares e na prevenção do cancro. Uma meta-análise dos efeitos da vitamina E no AVC mostrou uma redução de 10% no AVC isquêmico, acompanhada por um aumento de 22% no AVC hemorrágico. Além disso, é provável que os antioxidantes padrão contribuam para a progressão do cancro (Watson, 2013). Uma vez que o NAFLD também está frequentemente envolvido na síndrome metabólica, é necessária uma avaliação do risco da doença cerebrovascular antes da administração de vitamina E. O stress oxidativo é um acontecimento nocivo para o desenvolvimento do cancro e, além disso, desempenha um papel importante na prevenção do cancro. As células cancerígenas semelhantes às células estaminais têm propriedades antioxidantes poderosas que as protegem do stress oxidativo e, assim, impedem a sua apoptose (Yae et al., 2012). O estresse oxidativo das células normais pode induzir uma transição para um fenótipo de células cancerígenas que é altamente resistente a estresse oxidativo adicional. Indução de estresse oxidativo é uma abordagem que está sendo investigada como um tratamento do câncer em vários ensaios clínicos (Trachootham et al., 2009). No entanto, esta abordagem é susceptível de ser tóxica para as células normais e pode levar à indução de novas carcinogénese. Assim, o stress oxidativo deve ser controlado de acordo com as circunstâncias clínicas.o conhecimento recente sobre a importância dos papéis fisiológicos relacionados com a ROS está a encorajar abordagens terapêuticas para controlar o equilíbrio do stress oxidativo ao antioxidante, em vez de simplesmente apagar a ROS.
