Transdução de Sinal e o Ig-α/β (CD79a/CD79b) Heterodimer
O heterodimeric transdução de sinal componente do BCR complexo que associa mIg foi designado CD79. É composto por um heterodímero Iga (CD79a) e Igß (CD79b). O CD79 é responsável pelo transporte do mIg para a superfície celular e pela transdução dos sinais BCR para a célula.43,44
CD79a / Iga é codificada por CD79a / MB-1 (cromossoma 19q13.2) como uma glicoproteína de 226 aminoácidos de aproximadamente 47 kDa. O peso molecular exato depende da extensão da glicosilação. CD79b/B29 (cromossoma 17q23) codifica CD79b/Igß, que é uma glicoproteína de 229 aminoácidos de aproximadamente 37 kDa. CD79a e CD79b compartilham uma estrutura exon-intron, que é semelhante à dos genes que codificam as moléculas do núcleo TCR CD3. Estas semelhanças sugerem que tanto os receptores BCR como TCR são a descendência de um gene ancestral comum. Iga e Igß contêm um único domínio IgSF Ig (111 resíduos C-tipo para Iga e 129 resíduos V-tipo para Igß). Cada um também contém um domínio transmembranar altamente conservado e um 61-(Iga) ou 48-(Igß) cauda citoplasmática de aminoácidos que também exibe notável conservação evolutiva de aminoácidos.
Iga e Igß são expressos pelos primeiros progenitores de células B comprometidos antes do rearranjo da cadeia Igµ H. O heterodímero CD79 foi observado na superfície das primeiras células B progenitoras na ausência de Igµ, embora nenhuma proteína seja necessária para que as progenitoras se comprometam com a linhagem das células B.45 mais tarde, em desenvolvimento, Iga e Igß são coexpressed junto com Igs de todos os isotipos na superfície das células B como um complexo BCR Maduro.43 as proteínas CD79 são específicas da linhagem B e são expressas ao longo da linfopoiese B. Isto levou ao seu uso como marcadores para a identificação de neoplasias das células B.46,47
a capacidade de sinalização tanto da Iga como do Igß reside num motivo de activação baseado na tirosina imunoceptor (ITAM) que tem a sequência de consenso de D / Ixxyxl(x)7YxxL, onde x é qualquer aminoácido. ITAMs similares também são encontradas dentro do domínio citoplásmico das moléculas que se associam com, e sinalizam para, o receptor de antígeno das células T (CD3) e certos receptores Fc (Capítulo 15). A fosforilação de ambas as tirosinas em ambas as Itamas Iga/β é considerada um passo inicial obrigatório na propagação do receptor de antigénios ao núcleo celular.44,48
tirosina-fosforiladas ITAMs servem como locais de ligação eficientes para domínios de homologia 2 Src (SH2), que estão presentes dentro de um grande número de moléculas de sinalização citosólicas. Se a Iga e a Igß fazem contribuições qualitativamente diferentes para a sinalização BCR ou são funcionalmente redundantes, permanece incerto, uma vez que existem evidências para apoiar ambas as opiniões. Além disso, o alto grau de conservação evolutiva dentro da porção não-ITAM dos domínios citoplásmicos sugere papéis adicionais, ainda não caracterizados, sinalizadores para as caudas citoplásmicas dessas moléculas além e acima da sinalização positiva através das ITAMs.
Iga e Igß são covalentemente associados por uma ponte dissulfeto via resíduos de cisteína que existem dentro dos domínios extracelulares IgSF de ambas as moléculas. A associação do heterodímero Iga/β Com o Ig ligado à membrana ocorre através da interacção dentro dos domínios transmembranares destas proteínas.43 O núcleo do complexo BCR consiste numa única molécula Ig associada a um único heterodímero Iga / β (H2L2/Iga / Igß) (Fig. 4.11).49
um modelo actual para o início de sinais provenientes do BCR (ver Fig. 4.11) propõe que os antigénios induzam o agrupamento de complexos BCR, aumentando a sua densidade local. O aumento da densidade leva à transferência de grupos fosfatados para os resíduos de tirosina dos motivos Itam Iga/β.44,48
Src-família tirosina cinases, das quais LYN, FYN e BLK são mais frequentemente implicados, acredita-se ser responsável pela fosforilação ITAM após a agregação de Iga / β. Foi demonstrado que eles se associam fisicamente ao heterodímero. Tem sido sugerido que apenas uma fração das tirosinas cinases da família Src está associada com o heterodímero Iga/β e, após agregação, heterodímeros justapostos do transphosphorilato. No entanto, o mecanismo exacto pelo qual a Iga/β sofre uma fosforilação inicial da tirosina após o envolvimento dos antigénios permanece incerto. Independentemente do mecanismo, ITAMs fosforiladas posteriormente servem como locais de acoplagem de alta afinidade para moléculas efetoras citosólicas que abrigam domínios SH2. O Recrutamento do SYK tirosine kinase, através de seus domínios tandem SH2, para ITAMs duplamente fosforilados Ig-α/β é pensado para ser um próximo passo na propagação de um sinal mediado BCR. A associação de SYK com o BCR leva à sua posterior fosforilação de tirosina pela família Src ou outras Tirosinas cinases Syk, aumentando ainda mais a actividade cinase. Juntas, as ações concertadas da Proteína tirosina cinase da família Syk e Src ativam uma variedade de vias de sinalização intracelular que podem levar à proliferação, diferenciação ou morte da célula.50
