Abstract

Cardiac glycosides (to which belongs a class of drugs named cardenolides) have been used for centuries for treating heart failure. A digoxina, que é obtida a partir de Digitalis lanata, é a forma mais frequentemente prescrita de glicósido cardíaco porque é oralmente activa. Uma série de relatórios já enfatizaram os potenciais papéis dos esteróides cardiotônicos como agentes anti-câncer valiosos, como por exemplo por Stenkvist para pacientes com câncer de mama (anti-Cancer Drugs 2001). Um extracto etanólico de oleandro de Nério enriquecido em oleandrina (Xenavex) está agora a entrar em ensaios clínicos de fase I/II. Descobrimos um novo cardenolide (2 ” – oxovoruscharin) em uma planta Africana (Van Quaquebeke et al., J Med Chem 2005). A dose máxima aguda tolerada (DMT) em ratinhos para a 2″-oxovorusharina é semelhante à MTDs aguda observada para outros glicosídeos cardíacos, como o ouabain, a digitoxina e a oleandrina, ou seja, variando entre 5 e 10 mg/kg, conduzindo, portanto, a índices terapêuticos in vivo fracos. Conseguimos, por meio da química medicinal, na redução de mais de dez vezes este MTD índice 2″-oxovorusharin mantendo a sua excepcional atividade anti-tumoral intactos, aumentando, assim, por dez vezes o potencial de índice terapêutico desta nova hemisynthetic composto que demos o nome de UNBS1450 (Van Quaquebeke et al., J Med Chem 2005). Detalhamos aqui os dados in vivo obtidos com este composto em 11 modelos humanos de xenoenxraft (5 subcutâneos e 6 ortotópicos) de 8 tipos histológicos. A actividade anti-tumoral induzida pelo não-S1450 foi analisada em termos de inibição do crescimento tumoral no caso de modelos de xenograft subcutâneos e em termos de aumento nos períodos de sobrevivência de ratinhos imunodeficientes com tumores no caso de modelos de xenograft ortotópicos. As doses in vivo activas utilizadas no tratamento crónico com UNBS1450 variaram entre 5 e 10 mg, ou seja, abaixo de um décimo do valor de DMT. UNBS1450 era activa I. p., I. V. and orally. UNBS1450 was more active than taxol, oxaliplatin and irinotecan in NSCLC xenografts, than mitoxantrone in prostate xenografts and than temozolomide in glioblastoma xenografts. UNBS1450 was as active as adriamycin and irinotecan in breast and melanoma xenografts respectively. UNBS1450 was either weakly or not active in head and neck and pancreas cancer xenografts. UNBS1450 significantly synergized the anti-tumor effects of irinotecan in an orthotopic colon cancer xenograft. O mecanismo geral de ação que podem ser associados com o UNBS1450 mediada por efeitos anti-tumorais relaciona-se com a desorganização do citoesqueleto de actina ocorre através da ligação do UNBS1450 para a bomba de sódio na membrana celular, um processo que gera um aumento sustentado na concentração de cálcio intracelular. UNBS1450 pode, assim, ser considerado um anti-migratórias (porque o citoesqueleto de actina é essencial para células de câncer de migração) e um citostáticos (porque o citoesqueleto de actina é essencial, durante a citocinese) de drogas.