Resumo
CD147 é amplamente expresso integral de membrana plasmática glicoproteína e foi envolvido em uma variedade de fisiológicos e patológicos atividades em combinação com diferentes parceiros, incluindo cyclophilins, caveolin-1, monocarboxylate transportadores e integrinas. Dados recentes demonstram que tanto o Cypha como o CD147 contribuem significativamente para a inflamação renal, lesão renal aguda, fibrose renal e carcinoma das células renais. Aqui revisamos a compreensão atual da expressão e funções ciclofilinas A E CD147 em doenças renais e potenciais implicações para o tratamento de doenças renais.
1. Introduction
CD147 is a ubiquitously distributed integral transmembrane glycoprotein belonging to the immunoglobulin (Ig) superfamily . E tem sido implicada em uma série de efeitos fisiológicos e patológicos através da interação com diferentes parceiros de ligação, tais como ciclofilinas (CyPs), caveolin-1, transportadores de monocarboxilato, integrinas e e-selectina . Até à data, muitos estudos demonstraram que o CD147 participou na regulação da resposta linfocitária, metástase carcinoma, indução do transportador monocarboxilato (MCT), resposta inflamatória e espermatogénese . Entre estes parceiros, as ciclofilinas, especialmente a ciclofilina a (CyPA), podem ser investigadas com maior frequência nos últimos anos. O Cypha é uma proteína ubiquitosamente distribuída que pertence à família das imunofilinas que partilham a actividade da peptidil-prolil cis-trans isomerase . A pesquisa atual forneceu evidências convincentes para identificar a função-chave do Cypha em várias doenças humanas, tais como infecções virais, doenças cardiovasculares, câncer, artrite reumatóide, sépsis e asma . Foi notificada pela primeira vez a expressão do CD147 nas células tubulares renais em galinhas e coelhos. Em 2009, Shimada et al. inicialmente observado que o CD147 foi difusamente expresso nas células epiteliais epiteliais proximal e distal da maioria dos doentes e adultos saudáveis, mas não foi detectado no glomérulo . Hoje em dia, um crescente corpo de pesquisa sugeriu o envolvimento do CPA e do CD147 nos principais processos de patologias de doenças renais. O objetivo deste artigo é rever o conhecimento atual do CyPA e do CD147 sobre possíveis papéis em doenças renais para oferecer novas estratégias terapêuticas.2. A expressão e função de CyPA
CyPs são uma família de proteínas ubiquitosamente distribuídas que são evolucionariamente bem conservadas e existem em todas as células de organismos em procariontes e eucariontes . Os cipós humanos contêm 16 membros da família que são estruturalmente diferentes e localizados intracelularmente, bem como extracelularmente . Entre estes membros da família, o “CyPA”, que é uma proteína principalmente intracelular, e o número fundador do “CyPs”, é expressado abundantemente em todos os tipos de células de mamíferos. A CyPA foi primeiramente purificada dos timócitos bovinos em 1984 e confirmada como o principal receptor intracelular do fármaco imunossupressor Ciclosporina A (CsA) . Entre estes cipós humanos conhecidos, o Cyppa como uma proteína doméstica é o membro citosólico mais abundante, que é responsável por ~0,1–0.6% do proteoma intracelular completo . O gene CyPA está localizado na região 7p11. 2-p13 . A estrutura do “Cyppa” humano contém oito fios de folhas β antiparalelas num barril β achatado com duas hélices a tapar o topo e o fundo . Embora o “CyPA” esteja localizado principalmente intracelularmente, pode ser secretado no ambiente extracelular em vários tipos de células devido a estímulos inflamatórios como infecção, hipóxia e estresse oxidativo . O mecanismo de concreto da Libertação de “CyPA” nestas células, presumivelmente, pode estar associado à acetilação de “CyPA”. Além disso, o Cypha acetilado parece desempenhar um papel inflamatório mais significativo do que o Cypha não modificado nas células do músculo liso vascular . A forma segregada de “CyPA” conhecida como factor autocrina/paracrina pode mediar a comunicação do sinal intercelular e é identificada como sendo um potente quimioatractor para monócitos , neutrófilos , eosinófilos e células T in vitro. Atualmente, algumas pesquisas confirmaram o CD147 como um receptor de superfície para o CyPA extracelular . A actividade quimiotáctica do CyPA é mediada, em parte, através da ligação com o receptor CD147 . Além disso, semelhante a outros cyclophilins, CyPA possui uma atividade de peptidyl-prolyl cis-trans isomerase que catalisa a isomerização de ligações peptídicas de trans formulário para cis, um em resíduos de prolina para solicitar o dobramento de proteínas e podem desempenhar um papel crucial em muitas condições biológicas, incluindo o dobramento de proteínas, o tráfico, a montagem, a célula T de ativação e sinalização celular . O “CyPA” pertence a um conjunto diversificado de proteínas conhecidas como acompanhantes moleculares devido à sua localização celular, propriedades enzimáticas e papel na dobragem de proteínas . Os níveis aumentados de Cyppa extracelular solúvel podem ser detectados em doentes com respostas inflamatórias , tais como no soro de doentes com sépsis , nos fluidos nasais de doentes com asma e no plasma de doentes com doença arterial coronária . Alguns estudos com proteínas mutantes do “CyPA” demonstram que o “CyPA” pode induzir quimiotaxia dos leucócitos e da sinalização através de duas vias distintas: actividade da PPIase e ligação extracelular ao CD147 . Algumas pesquisas com RMN demonstraram que o “CyPA” catalisa eficientemente a isomerização prolil cis-trans da proteína Crk do adaptador de sinalização celular, proteína Capsid do HIV-1, e interleucina-2 tirosina cinase e, portanto, modula suas funções . As funções detalhadas do “CyPA” em vários tipos de células são necessárias para serem mais estudadas. Além disso, foi referido que o Cypha está implicado na diferenciação epitelial renal através da via de polimerização de hensin. Hensin, que é um multidomain, multifuncional 230-kDa proteína matriz extracelular, é um coelho ortolog do gene humano DMBT1 e está envolvido na modulação da diferenciação epitelial, defesa da imunidade inata, e tumorigênese . A expressão de Hensin na maioria dos epitélios é detectada em várias formas alternadamente esplicadas. Peng et al. observou que a ciclosporina A, o inibidor de CyPA, modula a matriz extracelular assembleia da hensin e a diferenciação de células epiteliais renais, suprimindo PPIase atividade de CyPA e, assim, demonstrado um impacto direto de CyPA mediada PPIase atividade renal epiteliais diferenciação pela primeira vez. Os resultados sugerem que a atividade da PPIase do CyPA poderia regular a diferenciação epitelial renal pela polimerização de hensin.foi relatado que o Cypha é uma via sinalizadora pró-inflamatória crucial nos monócitos . Wei et al. ilustrou que a estimulação do CyPA activou as vias sinalizadoras Akt e NF-kB e, portanto, elevou a expressão da proteína antiapoptótica Bcl-2 nas células endoteliais . Eles também observaram que o tratamento com CyPA ativou NF-kB pela via ERK1/2 na linha celular monocítica humana THP-1 . Vários estudos demonstraram que o CyPA secretado pode ligar-se e activar o receptor da superfície celular CD147 e, em seguida, resultar num aumento da sinalização ERK e Akt . Portanto, até à data, as principais vias de sinalização associadas ao Cypha/CD147 incluem Akt, ERK1/2, MAPK, e NF-kB.
3. A expressão e função do CD147
CD147 é uma proteína transmembranar altamente glicosilada pertencente à superfamília de imunoglobulina E é codificada em humanos por um gene localizado em 19p13.3 . E o humano CD147 gene locus tem 10 exons . Quatro variantes, chamadas CD147-1, CD147-2, CD147-3, e CD147-4, são transcritas do gene CD147 humano com base em dados na Base de dados do gene Entrez. Entre estas isoformas, CD147-2 é a variante mais abundantemente expressa e amplamente distribuída do CD147, e, portanto, esta forma é designada como CD147. O CD147 é extensivamente distribuído na superfície de vários tipos de células, incluindo células hematopoiéticas, células epiteliais, células endoteliais, células imunitárias, células musculares lisas e células tumorais . Tem nomes diferentes em diferentes espécies, tais como ratos e galinhas (neurotelina HT7 e antigénio 5A11 ) (antigénio OX-47 e CE9 ), humanos e ratinhos (gp42 e basigina ). O CD147 é mais recentemente descrito para induzir a produção de várias metalloproteinases de matriz (MMPs), levando à sua renomeação para EMMPRINA para indutor de matriz extracelular da metalloproteinase . CD147 foi demonstrado ter a estrutura Galß1 → 4 (Fuca1 → 3) GlcNAc, que é chamada de estrutura de Lewis X. Em humanos, esta proteína foi descrita pela primeira vez por Biswas e colegas como um fator estimulador de colagenase derivado de células tumorais chamado TCSF feito por células tumorais que estimula a produção de uma colagenase (metaloproteinase tipo 1, MMP-1) por fibroblastos . A proteína CD147 com diferentes origens de células e tecidos humanos foi identificada por vários laboratórios diferentes e foi nomeada como um indutor da matriz extracelular da metaloproteinase (Emmprina) , HAb18G , ou antigénio M6 . Humanos CD147 proteína é composta por 269 aminoácidos, que constituem um domínio extracelular contendo 206 aa, um domínio transmembrana contendo 24 aa, e um domínio citoplasmático contendo 39 aa . O domínio transmembranar contém um fecho de leucina e um resíduo carregado (ácido glutâmico). O domínio extracelular tem três sítios de glicosilação ligados a n, que oferecem sítios de ligação a açúcares altamente ramificados, e a glicosilação destes locais varia no órgão diferente. As diferenças desta glicosilação podem resultar em uma variedade de papéis fisiológicos do CD147.
ao nosso conhecimento, o CD147 exerce vários papéis através da interação com diferentes ligandos. Yurchenko et al. foram os primeiros a confirmar CD147 como o principal receptor de sinalização para ciclofilinas extracelulares . Um grande número de evidências também identificaram CD147 como o principal receptor da superfície celular para a introdução de sinais CIPS em células alvo . Os parceiros de ligação CD147 ainda não são totalmente conhecidos e é provável que o número cresça no futuro. Atualmente, além do mencionado acima, os parceiros de ligação CD147 incluem ciclofilinas, transporte de caveolin-1 , monocarboxilato (MCT-1,3,4), integrinas , e-selectin, S100A9, CD98, CD44, e o próprio CD147 (Figura 1). O domínio extracelular do CD147 demonstrou interagir com caveolin-1, ciclofilinas, integrina β1 e o próprio CD147, e o domínio transmembranar está associado com CD43, MCT e syndecan . Os ligandos incluindo caveolin – 1 e e-selectina são simplesmente introduzidos da seguinte forma.
3.1. A E-selectina
e-selectina (selectina endotelial), uma molécula de aderência, é uma da família da selectina com papéis bem caracterizados na localização leucocitária . É tipicamente expresso pelo endotélio em locais de lesão ou estimulação inflamatória. Kato et al. observou− se em ratinhos com isquemia/lesão de reperfusão renal que os CD147−/-neutrófilos mostraram menor ligação à e-selectina. E também descobriram através da injecção de neutrófilos rotulados em ratinhos que os neutrófilos CD147−/− foram menos prontamente recrutados para o rim do que os Bsg+/+. Estes resultados sugerem que o CD147 é também um ligante fisiológico para a e-selectina e desempenha um efeito indispensável na adesão às células endoteliais vasculares no dano renal causado por isquemia/reperfusão. O efeito pode estar associado com sialyl Lewis X na estrutura do CD147 como um motivo de reconhecimento mínimo para e-selectin. Para além do CD147, foram identificados três ligandos representativos da e-selectina em neutrófilos, incluindo a glicoproteína-P ligand-1 (PSGL-1), A e-selectina ligand-1 e o CD44 .
3, 2. Caveolin-1
Caveolin-1 é um modulador fundamental da sinalização dependente das caveolae e um componente principal das caveolae da membrana plasmática . Foi demonstrado que a Caveolin-1 interage directamente com o CD147 . Tang e Hemler observaram que a caveolin – 1 poderia prevenir a formação CD147 para reduzir a produção de MMP e presumiram que o CD147 poderia ser regulado negativamente pela caveolin-1. Inversamente, há evidência de que a sobreexpressão da caveolin-1 poderia resultar num aumento da forma altamente glicosilada de CD147 e facilitar a invasão celular induzindo a produção de MMP nas linhas celulares Murine hepatocarcinoma .
A regulação do CD147 tem sido envolvida na patogênese de uma série de doenças, tais como asma , inflamação pulmonar , artrite reumatóide , doença arterial coronária e tumores . Foram também observados níveis elevados de CD147 num grande número de tumores malignos, os quais se revelaram estar associados ao desenvolvimento e progressão do tumor em condições experimentais e clínicas. O CD147 também provoca infecções virais e a invasão de alguns microrganismos nas células hospedeiras . Além disso, um crescente conjunto de evidências sugere que o CD147 executa várias funções tanto em formas solúveis como ligadas à membrana . As vias de sinalização via CD147 incluem a activação de PI3-kinase, ERK1 / 2, MAPK e factor nuclear kappa B de forma dependente das células .actualmente, os mecanismos moleculares precisos da interacção CyPA/CD147 ainda não foram iluminados em pormenor. Yurchenko et al. presume-se que a actividade enzimática do CyPA é necessária para a sinalização mediada pelo CD147 com base nas experiências com mutantes do CyPA sem actividade da PPIase . Além disso, Seizer et al. demonstrou que o local de ligação de CyPA CD147 se sobrepõe ao local activo da PPIase . Mais importante, eles também descobriram que os mutantes de CyPA, com uma conservação do CD147-local de ligação e sem atividade enzimática, ainda produziu uma forte quimiotática efeito, sugerindo que a atividade quimiotática de CyPA poderia ser diretamente mediada via de ligação para CD147 .além disso, verificou-se que a deficiência em CD147, deficiência em CyPA ou anticorpos monoclonais anti-CD147 reduzem substancialmente o tamanho do enfarte ao fim de 24 horas e 7 dias no enfarte agudo do miocárdio após isquemia/reperfusão . Os resultados podem estar associados à redução do recrutamento de monócitos e neutrófilos. Além disso, consistente com o estudo anterior , o tratamento com uma combinação de anti-CyPA e anti-CD147 não criar um melhor efeito protetor quando comparado aos tratamentos individuais , sugerindo que o anti-CD147 e anti-CyPA pode atuar no mesmo cyclophilin-CD147 interação.4. CD147 e CyPA no Carcinoma das células renais
vários estudos do CD147 nos tecidos tumorais demonstraram que a expressão upregulada está associada com comportamento clinicamente agressivo e mau prognóstico em uma variedade de tipos de câncer . Carcinoma de células renais (CCR), que representa a malignidade renal mais comum encontrada em adultos, compõe-se de 2-3% de todos os tumores malignos em adultos . Em vários anos, as funções do CD147 no CCR foram avaliadas usando muitos métodos experimentais. Em 2006, Tsai et al. inicialmente, demonstrou-se que o CD147 e o MMP-9 foram sobre-expressos em carcinomas das células renais por imuno-histoquímica e a regulação do CD147 nas células tumorais foi associada a um mau prognóstico em doentes com carcinoma de células renais claro (CCR) . Além disso, eles também descobriram que os níveis de expressão mais elevados do CD147 estavam correlacionados com a classificação T mais elevada e nuclear no CRCC. Tsai et al. demonstrou que a sobreexpressão do CD147 e da fascin no CCR se correlacionou positivamente com os estadios clínicos avançados e o tempo de Sobrevivência e os imunoescores CD147 mais elevados também se correlacionaram positivamente com a fascin no CCR . Então eles especularam que o anticorpo anti-CD147 pode ser eficaz na inibição do crescimento tumoral e desenvolvimento de CCR multi-resistente. Mas eles não testaram a hipótese. Mais tarde, Liang et al. relatou que CD147 e VEGF foram sobre-expressados na maioria dos pacientes com RCC avançado, e ambos foram significativamente correlacionados com o estágio TNM e prognóstico do RCC avançado . Além disso, confirmaram que as expressões combinadas de CD147−/VEGF− e CD147+/VEGF+ eram indicadores prognósticos independentes de RCC avançado (ambos ). Em 2013, Sato et al. observou-se in vitro e in vivo que a diminuição da regulação do CD147 pelo siRNA resultou numa diminuição da expressão VEGF e bFGF, proliferação celular e potencial invasivo, e sobre-expressão do CD147 em doentes que receberam terapêutica com sunitinib, bem como em células 786-O resistentes ao sunitinib . Com base nos estudos acima, podemos tirar conclusões de que o CD147 poderia desempenhar um papel importante na progressão do RCC avançado e o CD147 poderia ser um novo alvo para o tratamento do RCC.entre os membros da família CyPs, o CyPA demonstrou ser pela primeira vez sobreexpressado em tumores, tais como cancro pancreático e cancro da mama . O “CyPA” em biologia do câncer interage com o CD147, que foi confirmado pela primeira vez no câncer pancreático humano em 2006 . Yurchenko et al. demonstrou que o CyPA regulava a expressão da superfície celular do CD147 através do domínio transmembranar do CD147 , facilitando assim a proliferação das células cancerígenas pancreáticas. A sobreexpressão do CyPA em muitos tipos de cancros correlaciona-se estreitamente com o desenvolvimento tumoral, transformação maligna, proliferação, apoptose e metástase . Especula-se que o Cyppa possa exercer papéis fundamentais no desenvolvimento e prognóstico do CCR e pode ser um novo alvo terapêutico para o CCR. No entanto, a pesquisa acima sobre CyPA e o mecanismo molecular de CD147 é dada menos preocupação. Por conseguinte, é necessária mais investigação para identificar a função do “Cyppa” e o mecanismo molecular do “CD147” e/ou “CypA” no carcinoma das células renais.
5. Estima-se que o CD147 e o CyPA em lesões renais agudas
lesões renais agudas (AKI) representam 1~2% dos doentes hospitalares e a prevalência é superior a 40% aquando da admissão na unidade de cuidados intensivos . E a mortalidade em pacientes da UCI com insuficiência de AKI e multiorgan foi relatada como sendo superior a 50%. O mecanismo de AKI permanece incerto. Em 2009, Queridos e seus colegas demonstraram em cecal ligadura e punção (CLP) induzida por disfunção de órgãos pela diferença em gel de eletroforese (DIGE) que cyclophilins incluindo CyPA aumento na abundância após a CLP e a sepse induzida por disfunção renal foi significativamente atenuado depois de CD147, o receptor para CyPA, foi inibida pelos anti-CD147 de anticorpos por via intraperitoneal. Além disso, as concentrações séricas de TNF-α, IL-6 e IL-10, 24 horas após a CLP, diminuíram significativamente, o que sugere que a injecção de anticorpos anti-CD147 reduziu significativamente a produção de citoquinas pró e anti – inflamatórias. Por isso, os autores concluíram que o anti-CD147 poderia impedir o AKI e o CD147 pareceria ser um novo alvo para o AKI induzido pela sépsis, o que é consistente com a noção de Kato et al. . Ratinhos com deficiência genética CD147 também mostraram lesões tubulares menores, impedindo a migração de neutrófilos após isquemia/reperfusão renal, que é um dos principais mecanismos do AKI .ao nosso conhecimento, o consumo de energia pode estar associado ao AKI . Recentemente, a deficiência de CD147 induz a depleção de ATP no AKI causada por isquemia e o Bsg−/− TECs de cultura primária resulta em depleção de ATP por hipoxia . Estes resultados implicam que o CD147 pode participar no ciclo do metabolismo do lactato através da interacção com o MCT, que é uma das funções do CD147 no AKI.vários estudos demonstraram que a ciclofilina extracelular exerce um efeito pró-inflamatório através dos anticorpos CD147 e anti-CD147 são anti-inflamatórios (Figura 2) . A relevância fisiopatológica da interacção CyPA-CD147 para os processos inflamatórios foi investigada em vários modelos animais. A investigação em macrófagos sinoviais de doentes com artrite reumatóide observou que a expressão Cypha e CD147 foi detectada e a estimulação do CD147 induziu a produção de citoquinas MMP-9 e pró-inflamatórias e promoveu a migração celular nos macrófagos. Consequentemente, o bloqueio da interacção entre CD147 e CyPA por anticorpos num modelo de artrite induzida pelo colagénio levou a uma redução significativa dos sintomas artríticos . No entanto, no que diz respeito a lesão renal isquêmica, CD147 pode ser uma espada de duas pontas no processo de doenças, porque o upregulated CD147 pode resultar na destruição de tecidos através do aumento da produção de MMP e indução de infiltração leucocitária no tecido isquêmico . Recentemente, CD147 foi encontrado para interagir com a E-selectina para promover renal, inflamação renal, isquemia/reperfusão de ferimento pelo aumento da infiltração neutrofílica no tubulointerstitium , que pode desempenhar um papel crucial na patogênese da postischemic insuficiência renal liberar citotóxicos proteases e derivados do oxigênio de radicais. No entanto, não houve diferenças na expressão do “CyPA” entre ratinhos selvagens e BSG-/− ratinhos com AKI isquêmico, sugerindo que a interação entre CD147 e CyPA pode não estar envolvida no desenvolvimento de AKI isquêmico . São necessários mais estudos para compreender completamente esta interacção.
Mais recentemente, Zhu et al. suponha através da investigação do CD147 no carcinoma hepatocelular que mais expressão do CD147 pode despertar a resposta das citocinas inflamatórias e células T para melhorar o ambiente imunológico para atrasar a progressão do carcinoma hepatocelular , semelhante aos possíveis papéis do CD147 na sépsis. Neste momento, a nossa equipa está a investigar os potenciais papéis e mecanismos do CD147/Cypha na sépsis e no AKI induzido pela sépsis. Os estudos no futuro irão, assim o esperamos, integrar estes achados no diagnóstico e / ou tratamento da sépsis e do AKI induzido pela sépsis.
6. CD147 e Cypha em nefrite
nefrite lúpica (LN) geralmente resulta em maior mortalidade e má qualidade de vida. A precisão de diagnóstico para muitos biomarcadores, como a lipocalina associada à neutrofil gelatinase (NGAL) e a proteína-1 quimioattractante monocitária (MCP-1), permanece insatisfatória . O CD147 era suposto ser complicado na patogénese da LN através da polarização dos linfócitos T. Mais recentemente, foi realizado um estudo para observar que o CD147 foi expressado de forma impressionante em glomérulos feridos e células inflamatórias infiltradas sem túbulos feridos, e os níveis plasmáticos e urinários de CD147 em doentes com LN foram o dobro dos níveis de controlo patológico e controlos saudáveis . Foi também referido que os níveis plasmáticos de CD147 estavam fortemente correlacionados com os níveis urinários de CD147 e com os valores séricos de Cr, enquanto os níveis urinários de CD147 estavam marcadamente elevados do que os plasmáticos. O Plasma CD147 parece estar significativamente sobre-expresso em LN com inflamação grave e positivamente correlacionado significativamente com a actividade da doença renal, sugerindo que os níveis plasmáticos de CD147 podem reflectir a actividade da doença de LN. Além disso, a combinação de plasma CD147 e componente C3 obteve um nível de AUC fiável (AUC, 0, 92) para estimar a actividade LN patológica e produzir um diagnóstico preciso para orientar a terapêutica LN ideal. Quanto ao Cypha, participa na resposta inflamatória, e, portanto, pode estar associado ao LN.
7. CD147 e Cypha na fibrose Renal
a fibrose Renal é o importante determinante e prognóstico da insuficiência renal crónica progressiva, que representa aproximadamente 8-10% dos indivíduos nos países desenvolvidos . Os mecanismos celulares precisos que promovem a fibrose tubulointersticial após lesão renal aguda permanecem mal eliminados . Atualmente, considera-se que acumulação excessiva de matriz extracelular resulta em estado de fibrose . A síntese e degradação do ECM são moduladas com cumplicidade por TGF-β, MMPs, entre outros.um grande corpo de investigação demonstrou que a infiltração de macrófagos no interstítio ferido pode aumentar o produto das citocinas relacionadas com a proliferação e activação de fibroblastos. Como mencionado anteriormente, o CD147 é expresso em macrófagos e atua como um ligante de e-selectina. Ratos com um nocaute triplo de E-, P-E L-selectina indicam uma redução significativa no recrutamento de macrófagos após cirurgia unilateral de obstrução ureteral . Os dados propõem que a expressão CD147 sobre macrófagos pode exercer um papel crucial na infiltração macrófaga no interstítio através da ligação às selectinas. Além disso, um estudo experimental observado em células epiteliais tubulares (TECs) que o CD147 em fibroblastos está envolvido na indução do hialuronano, que está associado à diferenciação de fibroblastos em resposta ao TGF-β .
é bem conhecido que o CD147 induz a produção de MMPs e a expressão CD147 em fibroblastos é aumentada pelo TGF-β1 para induzir diferenciação fibroblastal a miofibroblastos e para elevar a contractilidade celular na remodelação tecidular . Assim, foi proposto que o CD147 poderia exercer um papel central na fibrose renal. Um estudo com modelo de fibrose hepática no ratinho relatou que o nível de expressão do CD147 aumentou com o desenvolvimento de fibrogénese e diminuiu durante a recuperação espontânea de fibrose hepática . E os investigadores descobriram que o anticorpo CD147 exerceria efeitos de inibição na activação das células do stellate hepático e suprimiria a fibrose hepática . Um estudo recente revelou que os ratinhos Bsg−/− no interstício utilizando um modelo unilateral de obstrução ureteral tinham muito menos fibrose do que os BSG+/+ aos 14 dias após a operação , e as actividades MMP-2 e MMP-9 foram suprimidas nos ratinhos BSG−/−. Além disso, a resposta TGF-β foi mais baixa nas células epiteliais BSG/ tubulares primárias. O acima descrito resultados demonstraram que CD147 promove a formação de fibrose renal e sugeriu que CD147 teria vários efeitos sobre a promoção da fibrose renal, tais como o ácido hialurônico de produção, o regulamento de MMPs, e infiltração de macrófagos e pode ser um romance candidato do gene alvo para a prevenção de órgão de fibrose e terapêutica de segmentação. No futuro, o bloqueio do CD147 pelo siRNA ou pelo anticorpo anti-CD147 pode ser realizado in vivo e in vitro para verificar os efeitos do CD147 na fibrose renal.em doentes com cardiomiopatia inflamatória verificou-se que a Cyppa e o CD147 foram aumentados. CyPA – / – mice with coxsackievirus B3-induced miocarditis demonstrated a significantly reduced T cell and macrophage recruitment at 8 days compared with wild-type mice . O tratamento com NIM811, um inibidor do Cyppa, conduziu a uma redução mais significativa na fibrose do miocárdio no dia 12. O estudo acima ilustra que o Cyppa pode estar envolvido na formação de fibrose do miocárdio. Num modelo de rato com fibrose hepática induzida por tetracloreto de carbono, confirmou-se que a NIM811 diminui a expressão de inibidor do tecido da metaloproteinase-1 e TGF-β . Portanto, é razoável presumir que o Cyppa também participou na formação de fibrose renal.
8. Conclusion and Future Directions
Based on the above various studies reviewed, it is clear in kidney diseases that both CD147 and CyPA have multifunctional properties, both independently and as an interacting complex. A evidência crescente demonstra um papel crucial do CD147 em doenças renais, incluindo carcinoma renal e AKI, provavelmente através da regulação de diferentes vias de sinal celular. Por conseguinte, visar o Cyppa e o CD147 parece representar uma estratégia promissora para o tratamento de doenças renais. siRNA specific targeting CD147 is a useful to silence CD147 gene and inhibit its activity . No entanto, o método não foi utilizado nos estudos acima referidos. Para iluminar as funções específicas do CD147 / CyPA na doença renal, é necessária mais investigação para compreender melhor os mecanismos subjacentes ao CD147/CyPA em diferentes condições biológicas e patofisiológicas. Por último, será empolgante ver se estes resultados podem ser explorados terapeuticamente e levar ao desenvolvimento de novos medicamentos que previnam ou possivelmente revertem doenças renais estabelecidas.
conflito de interesses
os autores declaram que não há conflito de interesses em relação à publicação deste artigo.
a contribuição dos autores
Xin Qu e Chunting Wang contribuíram igualmente para este trabalho.
agradecimentos
Este trabalho foi apoiado por subsídios da Fundação Nacional de Ciência Natural da China (no. 81372473) e da Fundação de Ciência Pós-Doutoral da China (no. 2014M550766).
