vasoespasmo Cerebral seguinte subaracnóide hemorragia (HAS) é o principal potencialmente tratável causa de morbidade e mortalidade em pacientes que experimentam a ruptura de um aneurisma intracraniano.1,2 um preditor significativo do resultado em doentes com SAH aneurismal, o vasospasmo cerebral está radiograficamente presente em até 70% dos doentes e é clinicamente evidente em 20-30%.1,3 por ano, entre sete e 20 pessoas em cada 100 mil irão sofrer uma ruptura do aneurisma intracraniano.4-6 cinqüenta por cento destes pacientes irão eventualmente morrer, enquanto 15% serão desativados severamente. Apenas um quinto a um terço dos doentes que experimentam uma ruptura do aneurisma intracraniano terão uma recuperação moderada ou boa.7,8 em grande parte, este mau prognóstico é devido à morte significativa e incapacidade associada ao vasospasmo. Aproximadamente 50% dos doentes com vasospasmo sintomático irão desenvolver enfartes, e 15-20% irão desenvolver um acidente vascular cerebral incapacitante ou morrer de isquémia.Apesar do significado clínico do vasospasmo cerebral e dos extensos esforços de pesquisa dedicados à elucidação de sua patogênese e terapia, o vasospasmo continua a ser um problema clínico incompletamente compreendido. Embora tenham sido feitos progressos no diagnóstico e tratamento da HSA, o prognóstico geral de pacientes com aneurismas intracranianos rompidos permanece pobre. Este artigo irá rever as estratégias atuais para a gestão do vasospasmo cerebral.

Treatment of Cerebral Vasospasm

várias teorias promissoras desenvolveram-se a partir dos intensos esforços de investigação destinados ao vasospasmo cerebral após a SAH. No entanto, ainda nenhuma teoria individual foi capaz de explicar completamente a sua patogênese, que é complexa e provavelmente multifactorial; portanto, terapias direcionadas para o tratamento do vasospasmo cerebral variam amplamente tanto no alvo pretendido quanto no efeito. Estas terapias podem ser categorizadas em quatro grupos, de acordo com o mecanismo pelo qual são concebidas para reduzir o vasospasmo, embora nenhum tratamento tenha sido considerado universalmente eficaz. Estes grupos incluem terapias que previnem o estreitamento arterial arterial, estreitamento arterial reverso, potenciam a perfusão cerebral e protegem e protegem contra a isquemia cerebral (Ver Tabela 1). Embora estes grupos não sejam mutuamente exclusivos, e as opções de tratamento podem potencialmente afetar o vasospasmo através de uma variedade de maneiras, eles sublinham as várias maneiras em que o tratamento do vasospasmo cerebral pode ser abordado. A fim de tratar o vasospasmo agressivamente deve-se primeiro tratar o próprio aneurisma rompido, idealmente dentro dos dois primeiros dias após ruptura aneurisma.Assim que o aneurisma estiver seguro, o médico assistente tem o armamentário completo disponível para o tratamento do vasospasmo.

a remoção do coágulo sanguíneo

vasospasmo Cerebral tem demonstrado surgir da presença de coágulos, especificamente glóbulos vermelhos (RBC),11 dentro do espaço subaracnóide. Existe uma relação dependente do volume entre a carga do coágulo e o risco subsequente de vasospasmo.12-15 embora continuem a existir opiniões contraditórias relativamente aos componentes exactos dentro do coágulo que incitam ao vasospasmo cerebral, é evidente que a presença de coágulos está relacionada com um risco aumentado de vasospasmo.sabendo que a presença de coágulos sanguíneos pode incitar vasospasmo cerebral, segue-se que a redução desta carga de coágulos pode ser um tratamento eficaz para a sua prevenção. A redução do coágulo sanguíneo associado à SAH, quer com remoção directa durante a cirurgia, quer com a administração do activador do plasminogénio tecidular (tPA) perfundido por cateter em cisternas subaracnóides, foi descrita anteriormente na literatura.16-19 Indlay e colegas 19 conduziram o único ensaio aleatorizado que analisou a terapêutica intra-operatória recombinante (r-tPA), com a sua injecção nas cisternas subaracnóides basais após tratamento cirúrgico de aneurismas intracranianos rompidos. Eles descobriram que vários grupos tenderam para graus menores de vasospasmo quando r-tPA foi administrado; no entanto, a única melhoria estatisticamente significativa foi observada quando foi administrada no contexto de coágulos subaracnóides espessos. Uma meta-análise posterior estudou um total de 652 doentes que foram tratados com trombolíticos intracisternos.Este estudo concluiu que, apesar da ausência de ensaios clínicos prospectivos de grande dimensão, aleatorizados, a terapêutica trombolítica produziu um efeito benéfico estatisticamente significativo. A sua análise não revelou qualquer diferença entre os que receberam injecções intra-operatórias e os que receberam tratamentos pós-operatórios. No entanto, a escassez de estudos prospectivos bem concebidos e randomizados significa que não existem dados consistentes que sustentem esta prática de rotina.

bloqueio da contração das células do músculo liso

terapias destinadas a bloquear a contração das células do músculo liso associadas com o vasospasmo cerebral têm mostrado promessa. O bloqueador dos canais de cálcio Nimodipina é agora amplamente utilizado em doentes que sofrem a ruptura de um aneurisma intracraniano. Isto deve-se em grande parte a ensaios clínicos que demonstram que o uso de nimodipina durante um período de 21 dias após ruptura aneurisma melhorou o resultado em doentes com HSA.Embora inicialmente se tenha pensado em prevenir vasospasmo, a Nimodipina não parece diminuir a incidência de vasospasmo Angiográfico; pelo contrário, os seus efeitos benéficos podem ser atribuídos a efeitos na microcirculação ou através de neuroprotecção.por outro lado, outro bloqueador dos canais de cálcio, a nicardipina, demonstrou diminuir a incidência de vasospasmo cerebral sintomático e Angiográfico.No entanto, ao contrário da Nimodipina, não foi demonstrado melhorar o resultado, uma conclusão que pode ser explicada em parte pela incapacidade de explicar o uso da terapêutica de emergência. Tanto a nicardipina intra-arterial como a intraventricular demonstraram uma promessa terapêutica precoce; no entanto, é necessária uma investigação mais aprofundada.24,25 magnésio também foi investigado no estabelecimento da SAH, embora com resultados mistos. Em 2005, van den Bergh e colegas 26 relataram os resultados do seu ensaio controlado e randomizado, que examinou o sulfato de magnésio intravenoso em aneurismal SAH. Observaram uma redução de 34% na isquémia cerebral retardada e uma redução de 23% do resultado negativo aos três meses.26 Veyna et al. verificou-se que a terapêutica com magnésio não reduziu as taxas de vasospasmo; no entanto, observaram tendências no sentido da melhoria dos resultados.Estudos com primatas também revelaram que o magnésio não previne vasospasmo.Em resumo, apesar da falta de provas definitivas que sustentem a sua utilização, muitos centros defendem a manutenção de níveis elevados de magnésio em doentes com ruptura aneurisma devido ao potencial benefício com um baixo risco de efeitos adversos.outros fármacos que inibem a contração muscular lisa vascular-tais como inibidores da rho – cinase-foram estudados em vasospasmo cerebral. Fasudil é um fármaco deste tipo que pode diminuir o vasospasmo Angiográfico e hipodensidades de tomografia computadorizada (CT), bem como diminuir o vasospasmo sintomático e o mau resultado.29,30 esta droga foi aprovada para uso no Japão, mas não foi extensivamente investigada ou implementada em outros lugares.

estatinas

estatinas são outro componente da terapia médica para o vasospasmo cerebral que ganharam prevalência no ajuste de SAH. Estudos que examinaram estatinas mostraram efeitos variáveis no ajuste da SAH, incluindo diminuição da incidência de vasospasmo, redução da duração do vasospasmo grave e diminuição da taxa de mortalidade em doentes com SAH.31-33 pensa-se que estes efeitos benéficos são secundários a influências independentes do colesterol pleiotrópico, incluindo a desregulação dos processos inflamatórios e a regulação da produção de óxido nítrico (NO) através da expressão preservada de óxido nítrico sintase (eNOS).31-33
Em 2005, Lynch e colegas 32 estudaram os efeitos da sinvastatina em doentes com ruptura aneurisma e descobriram que 80 mg por dia tanto atenuavam o vasospasmo radiográfico como retardavam o défice neurológico isquémico. Num estudo aleatorizado, controlado por placebo, de fase II, que analisou a administração de pravastatina em doentes com SAH, Tseng e colegas (31), observou-se uma redução do vasospasmo cerebral e uma diminuição dos défices isquémicos retardados. O seu estudo mostrou que a administração de estatinas era o único preditor independente da melhoria dos resultados na altura da alta hospitalar. Recentemente, um estudo retrospectivo de coorte realizado em nossa instituição olhou para esta prática, e descobriu que a adição de estatinas aos cuidados Padrão pós-SAH não reduziu o desenvolvimento de vasospasmo cerebral ou melhorar os resultados.No entanto, são necessários ensaios controlados randomizados adicionais para elucidar melhor a sua utilização.

A Inibição da endotelina-1

A endotelina-1 (ET-1) é outro potencial contribuinte para o vasospasmo induzido pela SAH. O ET-1 é um vasoconstritor potente e é produzido principalmente por células endoteliais em resposta a isquémia, embora também possa ser produzido por neurónios, astrócitos e leucócitos activados.35-37 os efeitos do ET-1 são mediados por dois subtipos de receptores, ETA e ETB, que ativam uma proteína G e um segundo sistema mensageiro. Localizado predominantemente em células do músculo liso, os receptores ETA mediam vasoconstrição e proliferação e parecem ser críticos no desenvolvimento de vasospasmo cerebral.35 Contribuindo para a implicação da ET-1 no vasoespasmo cerebral é a conclusão de que a ET-1 níveis elevados no plasma e no líquido cefalorraquidiano dos pacientes com HAS, com níveis elevados da ET-1 correlação com a persistência de vasoespasmo cerebral.38-40 inversamente, observou-se uma diminuição dos níveis de ET-1 na ausência de vasospasmo cerebral.Os esforços para descobrir uma solução terapêutica para o vasospasmo cerebral tentaram explorar esta forte associação entre o ET – 1 e o vasospasmo cerebral após a SAH. Estudos demonstraram que a administração de antagonistas ET-1 ou inibidores da enzima de conversão da endotelina (ECE)-que é responsável pela activação da endotelina – previne o vasospasmo.35,41 um destes antagonistas do receptor ETA, clazosentano, é muitas vezes considerado a droga mais promissora que foi estudada para a prevenção ou reversão do vasospasmo cerebral.O Clazosentano foi objecto de um ensaio clínico de fase IIb, o Clazosentano para superar isquemia e enfarte neurológicos ocorridos após um estudo de hemorragia subaracnóide (CONSCIOUS-1). Este foi um ensaio clínico com dupla ocultação e randomizado que analisou os efeitos do clazosentano no vasospasmo cerebral. Verificou-se que o fármaco diminui a incidência de vasospasmo grave, atrasos nos défices neurológicos isquémicos e novos enfartes observados nos TAC de forma dependente da dose. No entanto, não mostrou uma redução na mortalidade dos doentes, embora o estudo tenha sido mal sucedido para este ponto final.O papel da inflamação na patogénese do vasospasmo cerebral também foi investigado de perto.36. 43 estudos demonstraram a proeminência da inflamação e infiltração leucocitária nas paredes dos vasos sanguíneos após exposição ao sangue no espaço subaracnóide.44,45 Além disso, leucócitos, as concentrações de elevada no líquido cefalorraquidiano (LCR) de pacientes que desenvolvem HAS-relacionados ischaemia,46 e de moléculas de adesão, tais como a ICAM-1, VCAM-1 e E-selectina – são igualmente elevados no LCR de pacientes com HAS e nas paredes dos vasos sanguíneos expostos a coagular, em um padrão de tempo que coincide com o curso natural do vasoespasmo cerebral.36,47 Leucócitos pode contribuir para o vasoespasmo em uma variedade de maneiras, incluindo a promoção da formação de radicais livres,48,49 a produção de substâncias vasoativas, tais como leucotrienos e ET-137 ou seja, o consumo de NENHUM.43 Citocinas também podem estar envolvidos, com uma profunda alteração de sua expressão seguinte SAH, que se correlaciona com o curso do tempo de vasoespasmo,50-52 e terapias alvo citocinas têm demonstrado preliminar da eficácia terapêutica.53, 54
apesar do papel suspeito de inflamação no vasospasmo cerebral, a terapêutica padrão para doentes com HSA aneurismal não inclui a terapêutica anti-inflamatória. Vários fármacos direccionados para a resposta inflamatória têm sido usados com diferentes níveis de sucesso, incluindo agentes anti-inflamatórios não esteróides, FK-506, metilprednisolona, Ciclosporina A e uma série de outros agentes anti-inflamatórios.O sucesso limitado das terapias dirigidas à resposta inflamatória deve-se em grande parte ao facto de os constituintes críticos da resposta inflamatória que contribuem para o vasospasmo continuarem mal definidos. Neste momento, não existe um papel definitivo para a terapêutica anti-inflamatória; no entanto, continua a ser uma área de grande potencial para futuras investigações.

produtos de oxidação da bilirrubina

Um dos componentes do coágulo subaracnóide que recebeu especial atenção na patogênese potencial do vasospasmo cerebral tem sido os produtos de oxidação da bilirrubina (Caixas). As caixas causam lesões do músculo liso com a vasoconstrição subsequente, e os níveis do líquido cefalorraquidiano correlacionam-se com o curso temporal do vasospasmo cerebral.55,56 cada vez mais dados têm aumentado apoiando o papel das Caixas na patogênese do vasospasmo no ajuste da SAH e, como tal, tem sido dada uma atenção crescente para encontrar tratamentos que neutralizem seus efeitos.55
Como um componente de subaracnóide coágulo associados com vasoespasmo cerebral, talvez, o método mais eficaz para neutralizar os efeitos potenciais das Caixas é a remoção do coágulo, como discutido acima. Outras opções incluem a prevenção da formação de bilirrubina ou a inactivação da bilirrubina ou caixas. Embora não tenham sido suficientemente estudados, os inibidores da heme oxigenase têm potencial para diminuir a formação de bilirrubina e a formação subsequente de caixas.55 necrófagos radicais livres,como tirilazad,não conseguiram produzir benefícios no cenário de SAH, 57, 58 embora continuem a ser uma área de benefícios potenciais.a angioplastia profiláctica é outra modalidade terapêutica que tem potenciais benefícios para a prevenção do vasospasmo cerebral. Há pouca literatura examinando o uso profilático de angioplastia em pacientes com ruptura aneurisma. A sua utilização tem demonstrado prevenir o desenvolvimento de vasospasmo em doentes considerados em risco elevado de vasospasmo cerebral.59 atualmente, no entanto, esta não é uma prática amplamente adotada devido aos riscos significativos associados à angioplastia profilática, com benefícios ainda indeterminados. Recentemente, Zwienenberg-Lee e colegas 60 relataram os resultados do seu ensaio clínico multicêntrico aleatorizado de fase II, que analisou a angioplastia profilática transluminal de balão (pTBA) em doentes com SAH Fisher de grau III. Observaram uma diminuição estatisticamente significativa na necessidade de angioplastia terapêutica nos pacientes que receberam pTBA; no entanto, quatro pacientes (4, 7%) tiveram seus procedimentos complicados por perfuração do vaso, dos quais três morreram. O grupo de estudo concluiu que o pTBA não teve um impacto significativo no curso clínico e recomendou que não fossem realizados mais estudos neste momento.A terapêutica tripla H (hipervolemia, hipertensão e hemodiluição) continua a ser um dos pilares do tratamento do vasospasmo cerebral estabelecido. Isto envolve a indução de hipertensão, hipervolemia e hemodiluição ligeira para doentes que demonstraram estar em vasospasmo cerebral.Embora as opiniões variem quanto à necessidade absoluta de hemodiluição, a indução de hipertensão e hipervolemia com vasopressores em combinação com a expansão do volume é considerada a forma mais eficaz de reverter rapidamente os défices neurológicos associados ao vasospasmo cerebral, com taxas de resposta próximas de 70%.62,63

Óxido Nítrico

NÃO é um potente vasodilatador que tem sido mostrado para desempenhar um papel significativo na patogênese do vasoespasmo cerebral, em grande parte devido a vasoconstrição – ou melhor, a falta de vasodilatação – visto com o esgotamento do NÃO.Existem vários mecanismos através dos quais esta depleção pode ocorrer no ajuste de SAH, incluindo a redução ou inibição de nenhuma síntese 38,65-67 e a remoção de NO pela hemoglobina libertada durante a decomposição do coágulo subaracnóide.68,69 potenciando ainda mais os efeitos do NO no no vasospasmo cerebral é a constatação de que o NO pode reverter a vasoconstrição observada com o ET-1, com subsequente redução dos níveis de ET-1.38,70
Por estas razões, segue-se que o aumento dos níveis de NO em pacientes pós-SAH teria potencial na prevenção e tratamento de vasospasmo cerebral. Os estudos com primatas demonstraram que a perfusão do nitrito de sódio não dador impediu o vasospasmo cerebral.No entanto, é ainda necessário trabalhar mais para que nenhum dador possa ser adoptado para utilização em doentes com HAP. Actualmente, está em curso um ensaio clínico de fase I que examina o nitrito de sódio e estão a ser planeados ensaios clínicos subsequentes.
outra potencial avenida para aumentar a produção NO ambiente de SAH é a eritropoetina (EPO), que pode ajudar na prevenção do vasospasmo cerebral através do aumento da fosforilação de eNOS.72 EPO também é potencialmente neuroprotector, 73, 74 aumentando a sua utilidade em pacientes com aneurisma SAH.o tratamento endovascular do vasospasmo estabelecido pode envolver abordagens médicas e mecânicas. Isto inclui angioplastia transluminal de balões de segmentos espásticos de grandes artérias intracranianas, 75, 76 e a injecção intra-arterial de substâncias vasoativas tais como papaverina, verapamil, nicardipina e Nimodipina.77-80 estas intervenções podem ser produtivas; no entanto, para maximizar a sua eficácia, têm de ser administradas atempadamente, podendo ser necessários tratamentos repetidos.

conclusão

ANEURISMAL SAH é uma condição potencialmente devastadora com morbilidade e mortalidade associadas significativas. Avanços significativos – com técnicas cirúrgicas abertas e técnicas Endovasculares-permitiram que a grande maioria dos aneurismas intracerebrais fosse tratada de forma eficaz. Apesar da melhoria do tratamento para aneurismas rompidos, uma proporção significativa de doentes que sofrem ruptura aneurisma sofrerão lesões adicionais secundárias ao vasospasmo cerebral, independentemente da eficácia com que o aneurisma é tratado. Uma variedade de terapias têm sido investigadas para o tratamento de vasospasmo cerebral nos termos da SAH, com diferentes graus de sucesso. Embora tenham sido feitos e continuem a ser feitos progressos significativos no tratamento e prevenção do vasospasmo, continua a ser necessária uma investigação mais aprofundada. As teorias sobre a patogênese do vasospasmo cerebral continuaram a evoluir e, portanto, as opções de tratamento mostraram evolução semelhante. O papel do ET-1, NO e BOXes tem mostrado uma promessa significativa na elucidação da patogênese do vasospasmo cerebral e, como tal, terapias que visam esses compostos têm uma promessa considerável para o futuro. ■