introdução e objectivo
Diabetes mellitus (DM) afecta 14% da população em Espanha,1 e a principal limitação do tratamento medicamentoso para a doença é o risco de hipoglicemia, definido como uma concentração de Glicose no sangue de
mg / dl.2 Alguns estudos mostraram que a hipoglicemia associada ao tratamento de drogas de DM é uma das principais causas de visitas de emergência e de admissões hospitalares devido aos efeitos colaterais das drogas.Os medicamentos associados à hipoglicemia incluem os secretagogos de insulina e insulina clássica (sulfonilureias e meglitinidas). A hipoglicemia causa sintomas devido à ativação do sistema nervoso autônomo (tremor, palpitações, diaforese) e manifestações derivadas da deficiência de Glicose no sistema nervoso central (confusão, alterações comportamentais, consciência diminuída, coma). Hipoglicemia grave é definida como um episódio de hipoglicemia em que o paciente precisa de assistência para seu tratamento.
as consequências imediatas e subsequentes da hipoglicemia são múltiplas: ela afeta a qualidade de vida do paciente, atividade de trabalho e atividades diárias comuns, como a condução, e em casos graves pode levar a morbilidade adicional–mortalidade com sintomas neurológicos. A hipoglicemia pode levar os pacientes a reduzir sua adesão ao tratamento com o objetivo de reduzir o risco de tais episódios, com o consequente agravamento do controle metabólico.4 Vários estudos mostraram uma associação entre hipoglicemia grave e doença cardiovascular.Existem vários mecanismos pelos quais a hipoglicemia pode promover eventos cardiovasculares adversos. A hipoglicemia pode exercer um efeito proarrítmico devido a modificações do segmento ST e da onda T, prolongamento do intervalo QT ou batimentos ectópicos.6 a ativação do sistema nervoso simpático pela hipoglicemia causa um aumento na frequência cardíaca e contractilidade do miocárdio, e alterações na elasticidade vascular que podem levar a sobrecarga cardíaca, particularmente em pacientes com doença cardiovascular anterior. Catecolaminas e outros peptídeos libertados durante a hipoglicemia causam ativação e agregação plaquetária e disfunção endotelial que, por sua vez, pode favorecer a aterosclerose.7 episódios hipoglicêmicos também resultam em aumento dos custos econômicos diretos e indiretos associados com DM, especialmente se a admissão hospitalar for necessária.8
poucos estudos em nosso cenário avaliaram as características dos pacientes com hipoglicemia levando a visitas de emergência, e nenhum foi realizado nos últimos anos.9 isto é particularmente relevante no cenário atual, caracterizado pelo aparecimento de novas classes de drogas e análogos de insulina que oferecem um perfil de segurança melhorado em termos de risco de hipoglicemia.
O objetivo do presente estudo foi analisar as características, tratamento e curso dos pacientes com DM vistos devido à hipoglicemia no departamento de emergência do nosso hospital.um estudo observacional retrospectivo foi realizado no Hospital Universitari de Bellvitge (Barcelona, Espanha). Incluímos pacientes vistos na sala de emergência do nosso centro durante 2012-2014 com um diagnóstico de hipoglicemia. Foram excluídos os doentes não diagnosticados com DM, bem como os casos em que não foi confirmado um nível de glucose capilar ou plasmática de
mg/dl.analisamos a idade do paciente, o tipo de DM, o tempo desde o início da doença, o grau de controle glicêmico, a presença de complicações vasculares e renais, bem como outras comorbidades relevantes (incluindo disfunção cognitiva e abuso de álcool), episódios de hospitalização recentes, terapia de redução de glicose de fundo, o tratamento usado para resolver o episódio, e o resultado do cuidado. Os dados referentes a cada episódio foram compilados a partir dos relatórios de emergência eletrônica. A informação sobre a história da doença foi obtida a partir da história eletrônica de cuidados primários (Estació Clínica d’Atenció Primària ). O grau de controlo glicémico foi avaliado com base na concentração de hemoglobina glicosilada (HbA1c) nos casos em que estava disponível uma medição deste parâmetro nos três meses anteriores. O tempo desde o início do DM foi estratificado por intervalos (menos ou mais de 10 anos), porque naqueles pacientes diagnosticados com DM antes da introdução do sistema de história de casos eletrônicos, a data indicada de diagnóstico de DM foi a data em que o diagnóstico foi registrado no histórico de casos eletrônicos. A insuficiência Renal foi definida como uma taxa estimada de filtração glomerular (eGFR) de ml/min/1.73m2 em mais de uma medição durante pelo menos três meses.o estudo foi realizado de acordo com as recomendações da Declaração de Helsinque (Fortaleza, 2013). Uma vez que se tratava de uma análise retrospectiva, o consentimento informado do doente não foi considerado necessário. Os dados do paciente foram anônimos de acordo com as disposições da Lei Orgânica 15/1999 sobre proteção de dados pessoais. O presente artigo foi revisado para publicação pelo Comitê de Ética em Pesquisa Clínica do Hospital Universitari de Bellvitge.as variáveis quantitativas foram reportadas como a média e o desvio padrão (DP), enquanto as variáveis qualitativas foram reportadas como número e percentagem. A análise comparativa de variáveis quantitativas foi realizada utilizando testes paramétricos (teste t estudantil) ou testes não paramétricos (teste U-Mann–Whitney) na ausência de uma distribuição de dados normal. As variáveis qualitativas foram comparadas utilizando o teste Qui-quadrado ou testes não-paramétricos (teste exato de Fisher) quando a percentagem de células com uma frequência esperada inferior a 5 era superior a 20%. Foram utilizados testes de duas caudas para todas as variáveis, com um nível de significância de 5%.resultados durante o período de estudo, 184 visitas às urgências com diagnóstico de hipoglicemia foram registadas em 181 doentes. Trinta e cinco destes casos foram excluídos porque envolveram doentes sem diagnóstico de DM, ou porque o relatório de cuidados de emergência não confirmou um nível de glucose capilar ou plasmática inferior a 70 mg/dl.a Tabela 1 mostra as características epidemiológicas e clínicas dos doentes. Dos 149 eventos incluídos na análise, 122 (81.9%) ocorreram em pacientes com DM tipo 2, 24 (16.1%) ocorreram em pacientes com DM tipo 1, e 3 (2%) ocorreram em pacientes com outros tipos de DM (pós-transplante, DM, diabetes secundária a carcinoma pancreático, e DM secundário à doença mitocondrial). A Idade Média dos doentes foi de 70, 5 anos (DP: 15, 9). Um total de 69, 4% dos pacientes tinham sido diagnosticados com DM mais de 10 anos antes (o tempo desde o início da doença não pôde ser estabelecido em dois casos). Em 75 casos (50, 3%), foi possível medir a HbA1c obtida nos três meses anteriores, com um valor médio de 7, 5% (DP: 1, 8).
| Total | Type 1 DM | Type 2 DM | p-valuea | |
|---|---|---|---|---|
| N % | 149 | 24 (16.1) | 122 (81.9) | |
| Age (years) | 70.5 (SD: 15.9) | 46.5 (SD: 16.7) | 75.4 (SD: 10.5) | |
| Gender (% males) | 84 (57.5) | 12 (50) | 72 (59) | NS |
| Time from DM onset >10 years (%) | 102 (69.4) | 19 (79.2) | 83 (69.2) | NS |
| HbA1c (%) | 7.5 (SD: 1.8) | 8.1 (SD: 1.8) | 7.4 (SD: 1.8) | NS |
SD: standard deviation; DM: diabetes mellitus.
análise comparativa entre os dois tipos de DM, NS: p≥0,05.
os Pacientes com DM tipo 2 são mais velhos do que aqueles com DM tipo 1 (75.4 vs. 46,5 anos; p
0,05) e apresentaram menor concentração de HbA1c, embora a diferença não foi estatisticamente significativa (de 7,4% vs. 8,1% e [SD: 1.8) (p=0,08). Pacientes com DM tipo 2 tinham uma maior prevalência de outros fatores de risco cardiovasculares, complicações crônicas e outras comorbidades, exceto active abuso de álcool, embora em alguns casos as diferenças não foram estatisticamente significativas, provavelmente devido ao pequeno número de casos (Tabela 2). Entre os pacientes com DM tipo 2 foi a prevalência de insuficiência renal (38,5%) e disfunção cognitiva (19,7%), enquanto que os pacientes com DM tipo 1 apresentaram uma prevalência de abuso de álcool de 8,3%. Uma pequena percentagem de doentes (4.2% dos doentes com DM tipo 2 foram diagnosticados com cirrose hepática. Nove por cento dos pacientes com DM tipo 2 foram internados. Um total de 12,7% dos pacientes foram internados no hospital no mês anterior à visita às urgências (12 admissões médicas de emergência, 5 admissões para cirurgia eletiva e duas para cirurgia de emergência). A diferença na frequência de admissão no mês anterior entre doentes com DM tipo 2 e tipo 1 não foi estatisticamente significativa (13, 1% vs. 8, 3%, respectivamente; p=0, 7).
Associated disease conditions.
| Total | Type 1 DM | Type 2 DM | p-valuea | |
|---|---|---|---|---|
| AHT, n (%) | 107 (73.3) | 10 (41.6) | 97 (79.5) | |
| Dyslipidemia, n (%) | 100 (68.5) | 9 (37.5) | 91 (74.6) | |
| Cardiovascular disease (coronary, cerebral and/or peripheral), n (%)b | 62 (42.5) | 5 (20.8) | 57 (46.7) | 0.02 |
| Coronary, n (%) | 40 (27.4) | 3 (12.5) | 37 (30.3) | NS |
| Cerebrovascular, n (%) | 24 (16.4) | 1 (4.2) | 23 (18.8) | NS |
| Peripheral vascular disease, n (%) | 25 (17.1) | 2 (8.3) | 23 (18.8) | NS |
| Renal failure, n (%) | 51 (34.9) | 4 (16.7) | 47 (38.5) | 0.04 |
| GFR 59–30ml/min, n (%) | 32 (21.9) | 3 (12.5) | 29 (23.8) | NS |
| GFR30ml/min, n (%) | 9 (6.2) | 0 | 9 (7.4) | NS |
| Renal replacement therapy, n (%) | 10 (6.8) | 1 (4.2) | 9 (7.4) | NS |
| Liver cirrhosis, n (%) | 5 (3.4) | 0 | 5 (4.2) | NS |
| Active alcohol abuse, n (%) | 7 (4.8) | 2 (8.3) | 4 (4.1) | NS |
| Dementia, n (%) | 24 (16.4) | 0 | 24 (19.7) | 0.01 |
DM: diabetes mellitus; GFR: glomerular filtration rate; AHT: arterial hypertension.
Comparative analysis between the two types of DM, NS: p≥0.05.
A given individual may have had more than one cardiovascular disorder.
Todos os pacientes com DM tipo 1 foram tratados com insulina, e a grande maioria (91.7%), seguido basal-bolus de insulina regime. Por sua vez, 83, 3% estavam a receber análogos da insulina. Figo. 1-3 mostram as terapêuticas hipoglicemiantes sanguíneas dos doentes com DM tipo 2. Uma percentagem elevada (78, 7%) destes doentes foram tratados com insulina com ou sem outros fármacos hipoglicemiantes associados. 26 doentes com DM tipo 2 (21, 3%) foram tratados apenas com antidiabéticos orais. Destes 26 casos, 25 receberam sulfonilureias e um foi tratado com repaglinida. Em 19 dos 25 casos mencionados (76%), a sulfonilureia prescrita foi a glibenclamida. Sete dos 47 doentes com DM tipo 2 e insuficiência renal (14, 9%) foram tratados com sulfonilureias (glibenclamida em 5 casos e algumas outras sulfonilureias em dois doentes). Um destes 7 doentes teve insuficiência renal de fase IV (eGFR30ml/min).
tipo de regime de insulina utilizado em doentes com diabetes mellitus tipo 2.
utilização de análogos da insulina versus insulina humana em doentes com diabetes mellitus tipo 2.
Em 73,2% dos casos a apresentar sintomas de hipoglicemia, correspondeu a neuroglycopenia. O Fator de desencadeamento da hipoglicemia foi citado em 67 dos 149 casos analisados (45%). Os factores mais comuns foram a diminuição da ingestão de alimentos (64, 2%) e a intensificação da terapêutica com insulina (28, 3%). Menos comum fatores desencadeantes foram aumentados de insulina secretagogue dosagem (4.5%), o início da terapêutica com insulina (4.5%), erros de paciente antidiabético a administração do tratamento (3.3%), atividade física (2.4%), e uma ingestão abusiva de substâncias tóxicas (1.5%). Em 9 dos 67 casos houve mais de um fator desencadeador.84 doentes (56.4%) transporte médico necessário para chegar às urgências. O tratamento do episódio hipoglicêmico foi especificado em 144 dos 149 casos. Em 42 casos (29, 2%) o tratamento limitou-se aos hidratos de carbono orais. Nos restantes 70, 8% dos casos, foi administrado tratamento parentérico (glucose e/ou glucagon intravenosos).a duração média da estadia nas urgências foi de 7, 9 h (DP: 5, 4). A maioria dos pacientes (86, 6%) foram liberados para casa a partir das urgências. Dos 20 pacientes que necessitavam admissão, 95% tinham DM tipo 2. Destes, 42.1% foram tratados apenas com antidiabéticos orais, sem insulina, e a maioria (87, 5%) recebeu glibenclamida. A duração média da internação hospitalar foi de 1, 8 dias (DP: 1, 2).discussão o nosso estudo mostra que a maioria dos episódios hipoglicêmicos observados nas urgências do nosso centro ocorreram em doentes idosos com DM tipo 2 com uma elevada prevalência de doenças associadas, tais como insuficiência renal ou insuficiência cognitiva. Além disso, estavam a receber principalmente insulina ou sulfonilureias, particularmente glibenclamida.
o risco individual de hipoglicemia é maior nos doentes com DM tipo 1.10 no entanto, a DM tipo 2 é responsável por 90% de todos os casos de diabetes; como resultado, no nível populacional a maioria dos episódios hipoglicêmicos ocorrem em pacientes com DM tipo 2. Além disso, pacientes com DM tipo 1 estão mais acostumados à hipoglicemia, e, portanto, provavelmente consultar menos frequentemente por esta razão.
em nosso estudo, mais de 60% dos pacientes sofreram DM por mais de 10 anos, e a Idade Média dos pacientes com DM tipo 2 foi de 75,4 anos. O estudo prospectivo do grupo de estudo de hipoglicemia do Reino Unido mostrou que a frequência da hipoglicemia deve ser aumentada em pacientes com DM tipo 2 tratados com insulina por mais de 5 anos, e semelhante ao dos pacientes com DM tipo 1 recentemente diagnosticado.11 outros estudos mostraram a incidência de hipoglicemia grave em pacientes com DM tipo 2 para aumentar com a idade e a duração de DM.Foi relatado que a resposta hormonal contra-regulatória à hipoglicemia é ativada em níveis mais baixos de Glicose no sangue em indivíduos com mais de 65 anos de idade.Além disso, a DM tipo 2 é caracterizada por uma perda gradual da função das células beta pancreáticas. Esta perda da função das células beta está associada a uma resposta contra-regulamentar deficiente à hipoglicemia, particularmente no que diz respeito à resposta de secreção de glucagon das células alfa pancreáticas.14 estes fatores podem contribuir para um aumento do risco de hipoglicemia em pacientes mais velhos com DM mais avançado.
um total de 34, 9% dos doentes globais no nosso estudo e 38, 5% dos doentes no subgrupo de tipo 2 DM tiveram insuficiência renal. Estudos diferentes têm mostrado que a doença renal crônica aumenta o risco de hipoglicemia grave.Os rins estão envolvidos na homeostase da glucose, contribuindo para a neoglicogénese e para a reabsorção da glucose filtrada. Além disso, muitas drogas hipoglicêmicas e/ou seus metabolitos são excretados através dos rins. A insuficiência Renal pode alterar estes mecanismos, favorecendo assim eventos hipoglicêmicos.16 demência foi diagnosticada em 19, 7% dos nossos doentes com DM tipo 2. Há evidências de uma associação entre DM e demência.Alguns factores podem contribuir para um aumento do risco de demência em doentes com DM (complicações vasculares, efeito directo da hiperglicemia no sistema nervoso central, resistência à insulina). A hipoglicemia é um dos fatores potenciais capazes de influenciar a relação entre DM e demência. Episódios hipoglicêmicos podem causar danos neuronais, 18 que podem ser particularmente relevantes em pacientes idosos com plasticidade neuronal limitada. A hipoglicemia também tem sido associada com alterações na função endotelial e mecanismos de coagulação que poderiam promover a isquemia cerebral.19 estudos clínicos prospectivos identificaram uma associação epidemiológica entre hipoglicemia grave e demência.20 no entanto, a relação entre demência e hipoglicemia pode ser bidirecional, uma vez que os pacientes com função cognitiva mais pobre são mais suscetíveis à hipoglicemia devido a problemas no reconhecimento dos sintomas da hipoglicemia, identificando situações predispostas à hipoglicemia, e na adoção de medidas para corrigir o problema. A relação causal permanece, portanto, controversa.o álcool reduz a neoglicogênese e favorece a hipoglicemia. Além disso, alguns estudos têm mostrado que o álcool agrava as alterações das funções cognitivas induzidas pela hipoglicemia.Estes factores podem explicar porque é que o abuso de álcool é um factor associado relativamente comum em doentes com DM tipo 1, ou seja, doentes jovens com poucas doenças associadas.
alguns estudos mostraram hipoglicemia associada com o tratamento de drogas para DM para ser um dos efeitos secundários mais comuns em pacientes idosos após alta hospitalar.22 no nosso estudo, 12,7% dos pacientes tinham sido internados no mês anterior à visita às urgências.um total de 78.7% dos doentes com DM tipo 2 foram tratados com insulina. Os restantes 21, 3% foram tratados com sulfonilureias ou meglitinídeos (glibenclamida na grande maioria dos casos). Dentro das sulfonilureias, a glibenclamida está associada a um risco aumentado de hipoglicemia. Assim, os guias clínicos recomendam a utilização de outras sulfonilureias de segunda geração (glimepirida,gliclazida e glipizida), especialmente em doentes com insuficiência renal.Cinco dos 20 doentes tratados com glibenclamida no nosso estudo tiveram insuficiência renal. Esta situação não é excepcional no nosso cenário. Um estudo recente analisou a prevalência de doença renal crônica e as características associadas em pacientes com mais de 65 anos de idade com DM tipo 2 na Espanha. O estudo mostrou que, embora o uso de sulfoniluréias diminuída na medida em que a função renal se agravou, em 10,5% dos pacientes tratados com sulfoniluréias tinha um JOY
45ml/min, a uma situação em que sulfoniluréia uso não é recomendado. O mesmo estudo concluiu que 36, 4% dos doentes tratados com glibenclamida tiveram insuficiência renal, apesar da contra-indicação formal da utilização de glibenclamida nesta situação.Os eventos hipoglicêmicos implicam um aumento dos custos associados ao DM.26 a este respeito, 56,4% dos pacientes usaram o transporte médico para chegar às urgências, e o tempo médio gasto nas urgências foi de 7,9 h. por sua vez, 13,4% dos pacientes necessitaram de internação hospitalar, com uma duração média de permanência de 1,8 dias. Os doentes com DM tipo 2 tratados apenas com antidiabéticos orais representaram 21, 3% da coorte global do estudo. No entanto, no caso dos doentes admitidos no hospital, os tratados apenas com antidiabéticos orais representavam 42.1% dos casos, e destes, a grande maioria (87, 5%) recebeu glibenclamida. Esta situação é provavelmente secundária aos efeitos de longa acção de algumas sulfonilureias e/ou dos seus metabolitos activos.O nosso estudo tem várias limitações. Com efeito, este foi um estudo retrospectivo com um número limitado de casos, realizado em um único centro, e no qual a informação clínica foi compilada a partir dos relatórios de atendimento de emergência e do histórico de casos eletrônicos. Não se encontrava disponível, em todos os casos, uma medição recente da HbA1c para a análise do controlo glicémico. Além disso, só considerámos casos de hipoglicemia observados nas urgências, ou seja, nem todos os episódios de hipoglicemia associados ao tratamento com DM estavam representados, apenas os casos mais graves. Além disso, incluímos apenas casos com uma concentração documentada de glucose capilar ou plasma de mg/dl. Isto significa que alguns casos excluídos também podem ter sido episódios hipoglicêmicos nos quais a glicose no sangue não foi registrada, ou em que o tratamento foi iniciado na presença de sintomas consistentes, apesar da falta de confirmação prévia de baixa glicose no sangue. Em qualquer caso, nossos resultados estão de acordo com os de estudos prospectivos e multicêntricos em outros países que avaliaram as características dos pacientes observados nos departamentos de emergência devido à hipoglicemia.28 um estudo realizado nos Estados Unidos validou uma ferramenta que classifica o risco de sofrer hipoglicemia exigindo uma visita de emergência ou internação hospitalar em pacientes com DM tipo 2 (baixo, intermediário ou alto risco).Esta ferramenta utiliza 6 variáveis clínicas, incluindo a idade, o uso de insulina e/ou sulfonilureias, e o grau de função renal, todas as quais foram variáveis relevantes em nosso estudo.
Em conclusão, a maioria dos episódios de hipoglicemia visto na sala de emergência do nosso centro ocorreu em pacientes idosos com DM tipo 2 e uma alta prevalência de outras comorbidades, particularmente insuficiência renal e disfunção cognitiva, e que foram tratados com insulina e/ou sulfoniluréias (especialmente glibenclamide). A individualização do tratamento DM deve levar em conta fatores de risco para a hipoglicemia, tais como Idade do paciente, função renal e desempenho cognitivo. Se estiver indicada a terapêutica com sulfonilureia, a glibenclamida deve ser evitada. Nos últimos anos, novos fármacos redutor de glicose (inibidores DPP-IV, agonistas do receptor GLP-1, inibidores do SGLT2) e novos análogos de insulina (degludec, glargine U300) tornaram-se disponíveis, com benefícios sobre outras opções terapêuticas em relação ao risco de hipoglicemia.30-32 as limitações que estes novos medicamentos enfrentam são o seu maior custo e o facto de terem sido introduzidos relativamente recentemente. No entanto, eles devem ser considerados como uma alternativa de tratamento quando evitar hipoglicemia é uma questão importante.
conflitos de interesses
os autores declaram que não têm conflitos de interesses.
