Declaração de Marfan Fundação com relação ao FDA rejeição de celiprolol, para uso exclusivo no tratamento de indivíduos com Vascular de Ehlers-Danlos, síndrome de impedir ou controlar aneurisma, dissecção e ruptura de artérias principais
Em 25 de junho de 2019, o FDA anunciou que rejeitou Acer Terapêutica ” pedido para uso exclusivo da terceira geração de beta bloqueador de celiprolol NOS eua para o tratamento de pessoas com vascular de Ehlers-Danlos (vEDS). Esta é uma condição genética rara (cerca de 1/50,000 nos EUA) que resulta de mutações em uma cópia do gene COL3A1 (que codifica o colágeno tipo III) e é complicada por aneurisma arterial, dissecção e ruptura que pode levar a morte prematura.
A Fundação Marfan, bem como representantes do seu Conselho Consultivo profissional, analisaram os estudos subjacentes da droga e concordam que celiprolol não justifica a designação como uma única droga aprovada para o tratamento de pessoas com vEDS (ver antecedentes abaixo). A Fundação recomenda que os registos de indivíduos afectados com mutações COL3A1 sejam rapidamente reunidos para facilitar os ensaios clínicos informativos.
os doentes devem estar cientes de que existem bloqueadores beta de terceira geração semelhantes, tais como carvedilol, nebivolol e labetalol, disponíveis nos EUA, que estão a ser prescritos de forma não-oficial para esta condição. Tanto o carvedilol quanto o labetalol são genéricos, portanto, são muito baixos em custo, e o nebivolol logo sairá da patente. No entanto, não existem ensaios ou estudos de longo prazo utilizando estas drogas investigando efeitos de proteção nesta população.sugerimos que o design óptimo de futuros ensaios clínicos requer a confirmação molecular do diagnóstico e tem em conta o tipo de mutação num determinado doente, bem como a história clínica e cirúrgica anterior, incluindo eventos vasculares e intervenções. Os resultados precisam ser rigorosamente definidos e apurados por indivíduos que não têm conhecimento do status do tratamento, a fim de evitar o viés. A atribuição de um indivíduo ao grupo celiprolol ou controlo (tratamento alternativo ou não) deve ocorrer aleatoriamente e ser mantida durante todo o estudo.
esta proposta prospectiva, aleatorizada, controlada por placebo, com dupla ocultação, e a intenção de tratar o desenho do estudo é padrão no campo e é a forma mais poderosa e definitiva de avaliar o benefício ou ausência de benefício para celiprolol em vEDS. É também essencial que o estudo tenha dimensão suficiente para chegar a conclusões sólidas – incluindo tanto o número de indivíduos tratados com celiprolol como os que recebem placebo ou terapêutica alternativa. Medicamentos alternativos para testes podem incluir outros beta-bloqueadores que estão atualmente disponíveis nos EUA e são baratos ou outros medicamentos que têm demonstrado efeitos de proteção em modelos animais. Os custos do ensaio serão significativos, dada a natureza da Vigilância que provavelmente será necessária, e o apoio de várias fontes terá de ser obtido. a Fundação Marfan está ansiosa para ajudar na concepção do protocolo, geração de fundos, recrutamento de doentes e educação de ambos os doentes e dos seus prestadores de cuidados de saúde, como fez com o estudo da rede Cardíaca Pediátrica do bloqueador dos receptores da angiotensina losartan na síndrome de Marfan.
Background
desde meados dos anos 70, a mediana de tempo de vida medida para as pessoas com síndrome de Marfan aumentou de cerca de 35 anos para perto da população não afectada. Este aumento da longevidade parece reflectir dois avanços: o uso de medicamentos projetados para diminuir a taxa de ampliação da aorta e melhoria significativa na tecnologia cirúrgica (suporte que criou tanto a habilidade quanto a instrumentação para reparação da aorta). A taxa de crescimento da raiz da aorta pode ser monitorados sem invasão, com a intervenção cirúrgica para substituir a raiz da aorta, com ou sem substituição da válvula, uma vez que o risco de rasgar superado o risco de um procedimento cirúrgico que tem se mostrado muito seguro na experientes centros.
indivíduos com síndrome vascular Ehlers-Danlos (vEDS) têm mutações no COL3A1 que levam à fragilidade arterial, da parede intestinal e da parede uterina. Aneurisma Arterial, dissecação e ruptura são as causas comuns de morbilidade e mortalidade neste grupo e levam a uma sobrevivência média de cerca de 50 anos. Em contraste com a síndrome de Marfan, o tempo e os locais de ruptura vascular ou dissecção são difíceis de prever; eles podem ocorrer sem aumento prévio do segmento dos vasos sanguíneos afetados. As reparações cirúrgicas também estão associadas a um risco muito maior de complicações devido à fragilidade dos tecidos.estas limitações destacaram a necessidade de intervenção médica que poderia prevenir ou atrasar complicações arteriais e, talvez, as de outros tecidos. No início da década de 2000, o grupo de Cardiologia genética do Hospital Georges Pompidou, em Paris, iniciou um ensaio de celiprolol, um bloqueador beta de terceira geração com uma atividade agonista beta-2 fraca, bloqueador alfa 2 fraco, e propriedades relaxantes musculares lisas diretas. O ensaio foi encerrado após três anos porque se pensava que havia provas suficientes de um efeito na taxa de mortalidade e na taxa de eventos arteriais. Havia 53 indivíduos incluídos no ensaio, um número substancialmente menor do que a estimativa original do que seria necessário para alcançar resultados definitivos. Apenas 33 participantes tiveram mutações COL3A1, a distribuição entre tratados (11) e não tratados (22) foi assimétrica, e não ficou claro se a aleatorização foi mantida. Uma análise de subgrupo sugeriu um efeito positivo, mas o grupo de teste foi muito pequeno e a confiança estatística foi baixa.
Um estudo de follow-up de História natural incluiu 144 indivíduos com vEDS confirmados por mutação. Importante, Este estudo não foi um ensaio clínico controlado aleatoriamente. Não houve aleatorização, e muitos pacientes mudaram-se durante o curso do estudo de nenhum tratamento ou um tratamento alternativo para celiprolol, limitando a comparação das estratégias de tratamento. O grupo de indivíduos utilizados para comparação com pessoas tratadas com celiprolol era pequeno (menos de 10% do total), e consistia em grande parte de indivíduos que eram considerados intolerantes ao celiprolol ou que deram alguma indicação de que não eram aderentes ao regime posológico. Além disso, para pacientes que mudaram para a terapêutica com celiprolol durante o curso do estudo, o tempo gasto anteriormente em nenhum medicamento ou medicação alternativa não foi incluído no estudo para análise. Nem os pacientes nem os investigadores ficaram cegos para o estado de tratamento. Por causa do pequeno grupo de controle e das muitas fontes potenciais de viés, os autores deste estudo concluíram que não poderia ser usado para concluir que celiprolol proporciona proteção em pessoas com vEDS. Este sentimento foi ecoado em um editorial que acompanhou a publicação descrevendo este trabalho. O consenso expresso na reunião internacional da síndrome vascular Ehlers-Danlos em Amsterdã, em maio de 2018, enfatizou a necessidade de um grande e bem controlado ensaio clínico de celiprolol em vegetais e a ânsia da comunidade médica internacional para ajudar neste esforço.há cerca de dois anos, a Acer Therapeutics aplicou-se à FDA para ser o único distribuidor do celiprolol nos EUA, caso fosse aprovado para uso em vEDS. A licença exclusiva foi concedida. A Acer Therapeutics solicitou então que a FDA aprovasse o celiprolol para uso, apenas em pessoas com vEDS, com base numa combinação dos resultados do primeiro ensaio e dados sobre segurança a longo prazo e resultados no estudo de História natural.
