A Arritmia Cardíaca Supressão de Avaliação (CAST) foi instituída em 1986 pelo National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) após a conclusão de um 502-paciente estudo piloto (CAPS).Os resultados iniciais do CAST I foram publicados em 1989 e os resultados do CAST II publicados em 1992.23 em ambos os ensaios, os medicamentos antiarrítmicos suprimiram efectivamente arritmias ventriculares assintomáticas, mas aumentaram a morte arritmica. Uma vez que a hipótese de supressão foi refutada, a prática comum de utilizar medicamentos antiarrítmicos para suprimir arritmias assintomáticas em doentes após enfarte agudo do miocárdio foi reduzida. Nos doentes CAST I, tratados com encainida e flecainida, houve um risco excessivo de morte arrítmica 3, 6 vezes superior ao dos doentes tratados com placebo. Os resultados do processo foram extrapolados para incluir outros medicamentos antiarrítmicos, resultando numa preocupação de proarritmia letal quando se utiliza todos os medicamentos antiarrítmicos. Consequentemente, houve alterações substanciais na rotulagem dos medicamentos antiarrítmicos e alterações significativas nas orientações regulamentares da Food and Drug Administration.Houve também uma reestruturação dramática do desenvolvimento de medicamentos antiarrítmicos pela indústria farmacêutica.

pelo menos uma década antes do início do elenco, reconheceu-se que os doentes com enfarte do miocárdio com despolarizações prematuras ventriculares frequentes e complexas (VPDs) detectadas na monitorização do ECG ambulatório tinham um risco aumentado de morte arrítmica Subsequente em comparação com os doentes sem estas arritmias.5678 como a maioria dos marcadores não invasivos de risco aumentado, VPDs falta especificidade (3% a 6% de taxa de morte arrítmica em 1 ano), o que significa que a maioria dos pacientes pós–enfarte do miocárdio com VPDs assintomáticos sobrevivem.Assim, para cada 100 doentes expostos a terapêutica antiarrítmica empírica, apenas alguns (3 a 6 em 100) podem beneficiar (isto é, a prevenção da morte arritmica), enquanto, infelizmente, todos estão em risco de potencial proarritmia letal a partir do medicamento antiarrítmico. No desenho do molde, apenas os doentes cujas arritmias foram suprimidas pelo medicamento antiarrítmico foram inseridos no ensaio. Ambos os ensaios de elenco exploraram e refutaram a hipótese de que a supressão de fármacos VPDs assintomáticos em pacientes sobreviventes de enfarte do miocárdio melhoraria a sobrevivência.Uma extensa literatura confirma o valor preditivo independente de DPV e taquicardia ventricular não–sustentável na identificação de doentes com enfarte do miocárdio com risco aumentado de morte arrítmica. VPD frequentes e complexos ocorrem mais frequentemente em doentes com disfunção ventricular esquerda.61011 alguns investigadores vão mais longe, sugerindo que VPDs e taquicardia ventricular não-sustentável são simplesmente marcadores de um miocárdio a morrer.A gravidade e complexidade dos DPV assintomáticos após enfarte do miocárdio estão relacionadas não só com a fracção de ejecção, mas também com o grau de insuficiência cardíaca congestiva clínica, o grau de dilatação ventricular esquerda e a presença de aneurisma ventricular esquerdo. A supressão do VPD e da taquicardia ventricular é mais difícil de alcançar em doentes com disfunção ventricular esquerda significativa.131415161718 a documentação de supressão de VPD em doentes individuais também é difícil devido à extrema variabilidade de VPDs.1920 assim, CAST teve que estabelecer critérios bastante vigorosos para a supressão de arritmia (supressão de 80% de VPDs), a fim de descartar a variabilidade em pacientes individuais.A morte súbita foi reduzida em aproximadamente um terço usando bloqueadores beta empíricos no ensaio de ataque cardíaco do Beta-bloqueador (BHAT) e no ensaio de timolol, no entanto uma análise post hoc do BHAT revelou que o propranolol apenas suprimiu aproximadamente um terço dos DPV.2122 a decisão a priori sobre um objectivo de supressão de 80% de DPV na selecção e dosagem de medicamentos afectados por gesso. Testar a hipótese de supressão de VPD estava no centro do projeto de estudo do elenco. Na presente edição da circulação, Goldstein e colegas 23 fornecem uma nova perspectiva sobre as implicações da supressão de DPV. Eles relatam uma análise post hoc da base de dados CAST I e II observando que os pacientes elegíveis para o elenco, cujos DPV foram fáceis de suprimir (primeira dose de medicamento antiarrítmico) tiveram um melhor prognóstico em relação à morte arrítmica/parada cardíaca não letal. Para examinar a independência da supressão fácil como um preditor de morte arrítmica, foram feitos ajustes estatísticos padrão para variáveis conhecidas como relacionadas com a facilidade de supressão de VPD e morte arrítmica (incluindo idade, enfarte do miocárdio anterior, insuficiência cardíaca e fração de ejeção). Os autores relatam que, após o ajuste, a facilidade da supressão de VPD foi um preditor independente da morte arrítmica (risco relativo,.66; P=.013). Uma vez que a terapêutica activa em ambos os ensaios CAST foi associada a um aumento da morte arrítmica e os doentes facilmente suprimidos eram mais susceptíveis de serem aleatorizados no ensaio a longo prazo, a força desta associação pode ser subestimada.

mas em que grau devemos concluir que a facilidade de supressão por si só é um preditor poderoso da mortalidade? A prudência deve-se às dificuldades de interpretação induzidas pela inevitável natureza nãorandom da Constituição do subgrupo. Este relatório representa uma análise, a priori, de subgrupos não-automatizados das populações CAST I E CAST II envolvendo as categorias de supressão versus não-supressão. A entrada para estes grupos foi nonrandom. Em contraste com a distribuição aleatória da atribuição de grupos, em que os desequilíbrios são susceptíveis de ser pequenos e facilmente geridos por ajustamentos estatísticos normalizados, a repartição não generalizada dos factores de risco coloca um duplo problema. Em primeiro lugar, a selecção não doméstica conduz geralmente a desequilíbrios importantes nas características destes grupos. Em segundo lugar, estes desequilíbrios não são corrigidos de forma conclusiva através de procedimentos estatísticos.

Vários estudos de um espectro de fármacos antiarrítmicos observaram a associação entre o grau de disfunção do ventrículo esquerdo e do ventrículo arritmia supressão;151617181920 há pouco debate que o grau de disfunção ventricular esquerda é o mais poderoso preditor de mortalidade após o infarto do miocárdio.61011 ficamos então com a questão de saber se a relação entre a supressão de VPD e a mortalidade é independente da disfunção ventricular esquerda ou se a supressão mediata e reflete as influências mais diretas da disfunção ventricular esquerda sobre a mortalidade. Infelizmente, são essas variáveis que são desequilibradas entre os grupos de comparação (fração de ejeção ventricular esquerda, antes de infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca e uso de diuréticos), que são cada manifestações de disfunção ventricular esquerda e, simultaneamente, são os mais poderosos preditores de morte do que a facilidade de supressão de si mesmo. Na análise de subgrupos com confusão substancial, o ajuste estatístico não é um brometo para estabelecer a validade de uma nova relação modesta em um ambiente de preditores bem estabelecidos e poderosos da supressão e mortalidade de VPD.6151617181920

até que e a menos que a supressão do VPD demonstre melhorar o prognóstico no doente pós–enfarte do miocárdio, os resultados de CAST e outros ensaios enfatizam um aumento do risco de terapêutica antiarrítmica não contrabalançada por qualquer benefício demonstrado para o doente.4 no elenco, pacientes com VPDs frequentes foram efetivamente reprimidos pela moricizina, encainida e flecainida, mas mortes arritmicas aumentaram drasticamente.No entanto, no presente relatório, os doentes que foram facilmente suprimidos tiveram o melhor resultado.23 é este um verdadeiro paradoxo? Na verdade, o presente estudo aborda uma nova questão, separada da exploração da hipótese de supressão de VPD refutada pelos resultados do CAST. Os principais resultados anteriores do elenco são um reflexo da toxicidade a longo prazo dos medicamentos antiarrítmicos, apesar da supressão inicial da arritmia VPD.9 a questão abordada por Goldstein et al23 é um marcador recentemente proposto (facilidade de supressão de VPD) associado a uma baixa taxa de mortalidade arrítmica subsequente.

Se a presente relação entre a facilidade de supressão do VPD e o prognóstico melhorado for confirmada de forma independente, pode-se considerar um estudo baseado neste marcador em contraste distinto com o projeto do estudo de vazamento. Como ilustrado na Fig. 1, a hipótese original do elenco foi rejeitada pelo uso de um projeto de estudo onde apenas pacientes pós–enfarte do miocárdio com VPDs frequentes que foram suprimidos poderiam ser randomizados no ensaio. Em contraste, o desenho do estudo descrito na Fig. 2 poderia explorar as implicações do presente relatório de Goldstein et al.Neste projecto proposto, os doentes pós-enfarte do miocárdio com VPDs frequentes seriam testados, tal como no elenco, para a supressão de arritmia. No entanto, aqueles facilmente suprimidos seriam inelegíveis (a terapêutica antiarrítmica crónica nestes doentes foi associada a um aumento da mortalidade no elenco). O presente relatório de Goldstein et al23 conclui que estes doentes apresentam um baixo risco de morte arrítmica. Em vez disso, os doentes não atingidos seriam a população-alvo, aleatorizados para um medicamento antiarrítmico empírico ou placebo. A administração de medicamentos antiarrítmicos justifica-se nesta população, com base na observação de um aumento do risco de morte arritmica em comparação com os doentes que apresentam uma supressão fácil. O Placebo é justificado, com base no facto de estes doentes não terem tido qualquer acontecimento arrítmico sintomático e de os medicamentos antiarrítmicos terem, em geral, demonstrado ser perigosos para estes doentes logo após o enfarte do miocárdio. assim, o relatório de Goldstein et al23 na presente edição da circulação é outra observação inovadora derivada da base de dados CAST: A facilidade de supressão de VPD em si pode ser um marcador de uma baixa taxa de mortalidade arrítmica em doentes sobreviventes de enfarte do miocárdio com DPV frequentes. Os resultados iniciais das análises do elenco e subseqüentes subestudismo enriqueceram nosso conhecimento de morte arrítmica, medicamentos antiarrítmicos e arritmias ventriculares. Nossos conceitos mudaram no que diz respeito à segurança dos medicamentos antiarrítmicos, bem como a magnitude do problema de proarrítmia como resultado do CAST.4 CAST continua a ter uma influência indispensável no desenvolvimento de medicamentos antiarrítmicos e no ambiente de investigação clínica, bem como na prática de gestão de arritmias. as opiniões expressas neste editorial não são necessariamente as dos editores ou da American Heart Association.

Footnotes