a equipa do Ozcan identificou inicialmente os efeitos do celastrol há vários anos, através de uma tela de mais de 1000 compostos. Ozcan mais tarde fundou a ERX Pharmaceuticals para levar o celastrol e outros sensibilizantes da leptina para o desenvolvimento clínico; a empresa está agora testando o celastrol em ensaios clínicos de Fase 1.o novo estudo mostra que o celastrol actua através de uma via sinalizadora pró-inflamatória, aumentando as quantidades de um receptor chamado IL1R1. Este receptor, que recebe sinais da interleucina citoquina 1, é essencialmente o guardião das ações metabólicas do celastrol, o estudo encontrado.”se eliminar o IL1R1, o efeito sensibilizante da leptina e anti-obesidade do celastrol desapareceu completamente”, diz Ozcan, investigador principal do estudo.
ratinhos deficientes em IL1R1 também perderam outros benefícios metabólicos do celastrol, que incluem a contenção da resistência à insulina/diabetes tipo 2.a inflamação é boa?cientificamente, a descoberta parece um pouco surpreendente, mas está em linha com as descobertas anteriores de Ozcan. Artigos publicados na Nature Medicine (2011) e Cell (2017) indicam que a relação entre inflamação e obesidade parece ser mais complexa do que anteriormente apreciada. Estímulos inflamatórios-citocinas ou ativação de vias sinalizadoras inflamatórias-tinham sido pensados para ajudar no desenvolvimento da obesidade e diabetes tipo 2. Mas Ozcan e seus colegas mostraram que a sinalização inflamatória é realmente benéfica e necessária para manter a homeostase da glicose no controle. Na verdade, a leptina em si é uma citoquina pró-inflamatória.
“basicamente, eu acredito que cascatas de sinalização inflamatória têm sido erroneamente considerados como o bode expiatório da pesquisa sobre obesidade e diabetes”, diz Ozcan. “Pelo contrário, nosso trabalho mostrou que é provavelmente a disfunção das vias sinalizadoras pró-inflamatórias que contribui para o desenvolvimento da obesidade e diabetes tipo 2. O problema é que o corpo torna-se resistente à sinalização citoquina, ao invés de ação citoquina ser o problema.”
em qualquer caso, os pesquisadores acreditam que pode ser possível fazer uso da sinalização citocina, via ILR1, para alterar o nosso metabolismo e ajudar-nos a perder peso.a observação de IL1R1
ILR1 foi identificada através de uma abordagem gradual. Os pesquisadores investigaram primeiramente como o celastrol muda a expressão genética no hipotálamo, a parte do cérebro onde a leptina faz sua sinalização. Eles criaram três grupos: ratos magros, ratos obesos por superalimentação e ratos obesos por falta de receptores de leptina.ao analisar o RNA no hipotálamo de todos os três grupos, Ozcan e colegas apontaram para um grupo de genes cuja regulação para cima ou para baixo poderia plausivelmente explicar os efeitos do celastrol. Em última análise, a sua pesquisa restringiu-se a genes alterados especificamente nos ratos obesos overfed, que ainda tinham receptores de leptina. O IL1R1 subiu ao topo da lista.o resultado IL1R1 oferece novas opções potenciais para o tratamento da obesidade. O Celastrol está a produzir resultados encorajadores em termos de perda de peso até agora nos ensaios em fase inicial, mas, em última análise, se falhar, poderá haver agora outras vias a explorar.
“vamos agora investigar o que o upregula IL1R1”, diz Ozcan. “Pode levar ao desenvolvimento de novas moléculas para o tratamento da obesidade e doenças associadas. Este é um novo capítulo para entender a regulação da fome.Xudong Feng, PhD, e Dongxian Guan, PhD, da Divisão de Endocrinologia e F. M. Kirby Neurobiology Center no Boston Children’s Hospital foram co-primeiros autores do artigo. O estudo foi financiado pelo Departamento de Medicina do Hospital Pediátrico de Boston, a National Institutes of Health and Fidelity Biosciences Research Initiative. A Ozcan é uma fundadora científica, acionista e membro do Conselho de administração da ERX Pharmaceuticals.
