obserwowana częstość występowania każdej ze zmiennych liczby komórek CD4 i liczby wiremii została obliczona w R przy użyciu pakietu „msm” do modelowania wielostanowego. Obserwowaną częstość występowania oblicza się dla każdego stanu liczby komórek CD4 i stanu liczby wiremii. Odbywa się to od rozpoczęcia leczenia (t = 0 lat) do czasu t = 4 lat. Porównanie opiera się na przemijających stanach na podstawie liczby komórek CD4 lub miana wirusa. Jednakże, ponieważ Stany miana wirusa są większe niż stany liczby CD4, stan miana wirusa 4 i stan 5 są połączone tak, że mamy taką samą liczbę stanów przejściowych dla obu zmiennych. Wyniki przedstawiono na Rys. 1 poniżej.

wyniki z Rys. 1 powyżej wykazano zwiększenie liczby pacjentów, u których miano wirusa zostało zahamowane/niewykrywalne w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Wykreślone zmienne są pokazane na dole każdego wykresu. Po 6 miesiącach liczba osób ze zmniejszonym mianem wirusa zaczęła się zmniejszać. Może to być spowodowane utratą supresji wirusa lub zgonem. Liczba pacjentów z liczbą komórek CD4 powyżej 800 (stan CD4 = 1) wzrastała powoli z czasem. W 2014 r. Maartens i inni wskazują również, że w ciągu 3 miesięcy od ART miano wirusa w osoczu zmniejsza się do stężenia poniżej dolnej granicy wykrywalności dostępnych testów komercyjnych u większości ludzi . Dolna granica dla tego konkretnego badania wynosi 50 kopii / mL.

po rozpoczęciu leczenia u większości pacjentów miano wirusa było równe 3, co wiązało się z liczbą wirusów wynoszącą od 10 000 do 100 000 kopii/mL. Po 6 miesiącach ART liczba pacjentów w tej kategorii spadła ze 133 do 13 i nadal zmniejszała się przez cały okres. Największa liczba pacjentów znajdowała się w kategorii 4.liczby komórek CD4, która jest definiowana przez liczbę komórek CD4 poniżej 350 komórek/mm3. Liczba pacjentów w tym stanie nadal zmniejszała się przez cały okres, ale wolniej niż liczba wiremii.

wpływ poziomów CD4 na intensywność przejścia liczby wirusów

w tej podsekcji analizujemy wpływ poziomów liczby komórek CD4 na intensywność przejścia zdefiniowaną przez miano wirusa zgodnie z równaniem:

gdzie aij(VL) jest macierzą intensywności przejścia dla i = 1, … , 5 stanów przejściowych zdefiniowanych przez poziomy miana wirusa w komórkach plazmatycznych i j = 1, … , 6, ßij jest log-liniową wpływ poziomu liczby komórek CD4 na intensywność przejścia AIJ(vl) i k = 1, … , 4 określa różne poziomy liczby komórek CD4. Dla tego modelu przejście z i do j, gdzie i > J jest zdefiniowane jako supresja liczby wiremii, a jeśli i < j, jest zdefiniowane jako odbicie wirusa. Wartości k definiują immunologię pacjenta w taki sposób, że duże wartości K są związane z pogorszeniem odporności, a mniejsze wartości K są związane z odzyskiwaniem odporności. \ ({\alpha} _ {ij}^0\) jest początkową intensywnością przejścia od i do j . Wyniki przejść przedstawiono w tabeli 2 poniżej.

wyniki z powyższej tabeli 2 pokazują, że wskaźniki supresji wirusa są wyższe niż wskaźniki odbicia wirusa u pacjentów z HIV+ w stanie 3 (miana wirusa w zakresie od 10 000 do poniżej 100 000 kopii/ml), Stan 4 (poziom wiremii w zakresie od 100 000 do poniżej 500 000 kopii/ml) i stan 5 (poziom wiremii powyżej 500 000 kopii/ml). Jeśli u pacjenta występuje zahamowanie miana wirusa do stanu 2 (Od 50 do poniżej 10 000 kopii/mL), częstość nawrotu wirusa do stanu 3 jest wyższa niż częstość dalszego zahamowania miana wirusa do stanu 1.

w przypadku odbicia wirusa ze stanu 1 (niewykrywalne miano wirusa) do stanu 2, log-liniowy wpływ poziomu liczby CD4 jest dodatni. Oznacza to, że odbicie wirusa z niewykrywalnego poziomu wzrasta wraz z pogarszaniem się układu odpornościowego. Zwiększenie intensywności przejścia z 0,2685 przy k = 1 do 0,5595 przy K = 4 potwierdza wzrost miana wirusa wraz z pogarszaniem się układu odpornościowego. Chociaż log-liniowy wpływ poziomów liczby komórek CD4 na odbicie wirusa i supresję wirusa od stanu 2 jest pozytywny, wpływ na odbicie wirusa jest wyższy, a to również zwiększa się wraz z pogorszeniem się układu odpornościowego. Oznacza to, że pacjent może osiągnąć stłumione miano wirusa, ale układ odpornościowy jest nadal osłabiony (liczba komórek CD4 wciąż niska).

gdy miano wirusa wynosi 3 lub więcej (miano wirusa 10 000 kopii/mL i więcej), śmiertelność zmniejsza się wraz z pogorszeniem odporności. Współczynnik umieralności wzrasta wraz z pogorszeniem odporności dla poziomu miana wirusa poniżej 10 000 kopii / mL. Oznacza to, że we wczesnych fazach wychwytu leczenia, gdy poziom miana wirusa jest wysoki, a poziom liczby CD4 jest nadal niski, występuje niski odsetek zgonów z przejściami. Zgony są głównie spowodowane przez wirusowe zbiórki z powodu upośledzonego układu odpornościowego.

wpływ poziomów miana wirusa na intensywność przejścia liczby komórek CD4

w tej podsekcji analizujemy wpływ poziomów miana wirusa na intensywność przejścia określoną przez liczbę komórek CD4 zgodnie z równaniem:

gdzie aij(CD4) jest macierzą intensywności przejścia dla I = 1, … , 4 stanów przejściowych zdefiniowanych przez poziomy liczby komórek CD4 i j = 1, … , 5, ßij jest efektem log-liniowym poziom miana wirusa w zależności od intensywności przejścia AIJ(CD4) i k = 1, … , 5 określa różne poziomy miana wirusa. Dla tego modelu przejścia, gdzie i > j definiuje się jako odzyskanie odporności, a jeśli i < j, definiuje się je jako pogorszenie odporności. Wartości K definiują wirusologię pacjenta w taki sposób, że duże wartości K są związane z wysokim poziomem miana wirusa, a mniejsze wartości K są związane ze zmniejszonym mianem wirusa. Wyniki przedstawiono w tabeli 3 poniżej.

wyniki z tabeli 3 pokazują, że wskaźniki pogorszenia odporności są niższe niż wskaźniki odzyskiwania odporności, gdy liczba komórek CD4 pacjenta wynosi 500 komórek/mm3 i poniżej (stan 3 i stan 4). Gdy liczba komórek CD4 przekracza 500 komórek/mm3 (Stany 1 i 2), wskaźniki pogorszenia odporności są wyższe niż wskaźniki odzyskiwania odporności. Jest to wskazanie, że po osiągnięciu bezpiecznego poziomu immunologicznego istnieją pewne czynniki, które zagrażają układowi odpornościowemu. Istnieje potrzeba dalszego zbadania przyczyny.

ujemny log-liniowy wpływ poziomów miana wirusa na przejście ze stanu 1 (liczba CD4 powyżej 800) do stanu 2 (liczba CD4 powyżej 500, ale mniejsza lub równa 800 komórek/mm3) wskazuje na zmniejszenie pogorszenia odporności ze stanu 1 do stanu 2 wraz ze wzrostem miana wirusa w osoczu. Śmiertelność ze wszystkich stanów wzrasta wraz ze wzrostem poziomu miana wirusa. Najwyższe przejścia na śmierć odnotowano u pacjentów z poziomem wiremii powyżej 500 000 kopii / mL(Stan 5).

wpływ zmiennych współzmiennych na liczbę komórek CD4 i poziom miana wirusa

wpływ zmiennych współzmiennych; wiek, płeć, początkowe wartości VL (VLBL), początkowe wartości CD4 (CD4BL), niestosowanie się do leczenia (NA) na progresję HIV/AIDS zdefiniowaną przez zmienne zależne od czasu poziomy CD4 lub poziomy miana wirusa oceniono w tej sekcji. Modele wpływu współzmiennych na intensywność przejścia określone przez liczbę komórek CD4 i miano wirusa to:

i

odpowiednio. ßij jest login-liniowym wpływem wspomnianej kowariaty na wyjściową intensywność przejścia \ ({q}_{ij}^{(0)} \).

wyniki nie wykazują wpływu płci na progresję HIV w oparciu o poziom miana wirusa. Oznacza to, że zmiana miana wirusa jest jednolita zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Jednak biorąc pod uwagę zmienną zależną od czasu liczbę komórek CD4, wpływ płci jest dość znaczący. Tak więc, w poniższej tabeli 4, gdy liczba komórek CD4 jest niższa niż 350 komórek/mm3, samce mają mniejsze szanse na odzyskanie odporności niż samice. Wpływ płci jest wskazany tylko dla poziomu liczby komórek CD4. Podobne wyniki dotyczące miana wirusa nie są przedstawione, ponieważ nie są istotne.

wyniki z powyższej tabeli 4 pokazują, że u pacjentów w stanie 2.poziom liczby komórek CD4 lub poziom miana wirusa, tempo progresji choroby do stanu 3 jest wyższe niż tempo powrotu do stanu 2 do stanu 1. Jednakże szybkość odbicia wirusa jest wyższa niż szybkość pogorszenia odporności u pacjentów w stanie 2.

wyniki pokazują również zmniejszenie supresji miana wirusa ze stanu 2 do stanu 1 oraz zwiększenie odbicia wirusa ze stanu 2 do stanu 3 u pacjentów w wieku 45 lat i poniżej w porównaniu z pacjentami powyżej 45 lat. Odwrotnie jest w przypadku zmian poziomu liczby komórek CD4. U tych pacjentów, w wieku 45 lat i poniżej, występuje zwiększona regeneracja immunologiczna ze stanu 2 do stanu 1 oraz zmniejszona supresja immunologiczna ze stanu 2 do stanu 3. Chociaż młodzi pacjenci doświadczają pewnych wyzwań w supresji miana wirusa, mają większe szanse na regenerację komórek niż ich starsi odpowiednicy.

u pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie z wyjściowym mianem wirusa powyżej 10 000 kopii/mL, występuje zwiększenie odbicia wirusa, a także zwiększenie pogorszenia odporności ze stanu 2 do stanu 3 oraz zmniejszona supresja wirusa i odzyskiwanie odporności ze stanu 2 do stanu 1. Warto jednak zauważyć, że jeśli liczba komórek CD4 pacjenta na początku leczenia wynosi 200 komórek / mm3 i jest niższa, występuje zwiększona supresja miana wirusa ze stanu 2 do stanu 1 i zmniejszone odbicie wirusa ze stanu 2 do stanu 3. Podkreśla to potrzebę rozpoczęcia leczenia, gdy liczba komórek CD4 jest niska, aby zmniejszyć ryzyko reakcji na leczenie, które są związane z długotrwałym pobieraniem leku.

u pacjentów, u których nie przestrzegano zasad leczenia, wystąpiło zwiększone odbicie wirusa ze stanu 2 do stanu 3 oraz zmniejszona supresja wirusa ze stanu 2 do stanu 1. Nieprzestrzeganie leczenia powoduje zwiększone pogorszenie odporności ze stanu 2 do stanu 3. Prowadzi to również do zwiększonej śmiertelności ze stanu CD4 na poziomie 3. Ogólnie biorąc, biorąc pod uwagę, że pacjent nie jest adherent do leczenia, istnieją zwiększone wskaźniki progresji choroby niż odzysku.

wyniki pokazują również, że zgony z powodu stanu 1 miana wirusa(niewykrywalne miano wirusa) są wyższe u pacjentów w wieku poniżej 45 lat niż u ich starszych odpowiedników. Jednak u pacjentów, u których liczba komórek CD4 osiągnęła prawidłowy poziom, przejście na śmierć jest mniejsze u pacjentów w wieku poniżej 45 lat niż u pacjentów starszych. Zgony pacjentów w wieku poniżej 45 lat są widoczne na podstawie stanu liczby komórek CD4 2 i 3 w porównaniu ze starszymi pacjentami. W przypadku tych pacjentów z poziomem 2 i 3 miana wirusa jest odwrotnie, ponieważ na podstawie tych danych obserwuje się niższe przejścia na śmierć w porównaniu z pacjentami w podeszłym wieku. Tak więc, chociaż osiągnięcie prawidłowej liczby limfocytów CD4 u pacjentów z HIV/AIDS zajmuje więcej czasu niż osiągnięcie zahamowanej liczby wirusów, to po osiągnięciu prawidłowej liczby limfocytów CD4 ryzyko śmiertelności jest zmniejszone.

u pacjentów, u których początkowe miano wirusa wynosiło ponad 10 000 kopii/mL, obserwowano większe przejścia do zgonu z prawie wszystkich stanów miana wirusa z wyjątkiem stanu 4, a największe przejście do zgonu odnotowano ze stanu 2. U tych osób, u których początkowe miano wirusa wynosi powyżej 10 000 kopii / mL, ta sama tendencja jest również zauważalna we wszystkich stanach liczby komórek CD4.

pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa, u których wystąpiła negatywna reakcja na leczenie (nieleczeni do leczenia), wykazują większe przejście na śmierć w porównaniu z pacjentami, u których nie wystąpiła negatywna reakcja na leczenie.

w następnym podrozdziale porównuje się działki występowania dla dwóch modeli Markowa, w których liczba CD4 jest używana jako marker progresji HIV / AIDS, a drugi, w którym liczba wiremii jest używana jako marker progresji choroby. Test współczynnika prawdopodobieństwa jest również stosowany do oceny dopasowanych modeli.

ocena dopasowanych modeli

ocena dopasowanych modeli odbywa się poprzez porównanie przewidywanego do obserwowanego procentu rozpowszechnienia. Na Rys. 2 poniżej porównanie opiera się na monitorowaniu liczby komórek CD4.

Rysunek 2 powyżej pokazuje, że na początku leczenia ponad 90% pacjentów miało liczbę komórek CD4 poniżej 200 komórek/mm3 (stan 4). Wraz ze wzrostem czasu leczenia, odsetek występowania u pacjentów w stanie 4 zmniejsza się wykładniczo do blisko 20% po 4 latach rozpoczynania leczenia. W przypadku stanów 1, 2 I 3 CD4 odsetek występowania na początku leczenia był bliski 0% i wzrastał wykładniczo do ponad 20% w stanie 2 i 3 po 2 latach leczenia i nieco powyżej 10% w stanie 1. Następnie odsetek występowania we wszystkich trzech stanach zaczął spadać, ale powoli. Częstość występowania zgonów wzrasta z 0% do około 10% w ciągu pierwszych 4 lat leczenia.

na Rys. 3 poniżej porównanie przewidywanego odsetka częstości występowania z obserwowanym odsetkiem częstości występowania opiera się na poziomie miana wirusa.

Percentage prevalence plot for the covariate on HIV/AIDS progression defined by Viral load (Original). Legend: state:1 = VL < 50, State2 = 50 ≤ VL < 10 000, State3 = 10 000 ≤ VL < 100 000, State4 = 100 000 ≤ VL < 500 000; State5 = VL≥ 500,000; Stan6 = zgon

rycina 3 pokazuje, że po rozpoczęciu leczenia ponad 40% pacjentów było w stanie miana wirusa 3. Ten stan miał najwyższy odsetek występowania na początku podawania terapii, a następnie stan 4, który miał blisko 33%. Blisko 0% pacjentów miało niewykrywalny poziom miana wirusa (stan 1), który wzrastał w szybkim tempie do około 80% po 1 roku leczenia up take. Po 1,5 roku odsetek występowania w stanie 1 stał się stabilny z lekkim trendem wzrostowym i spadkowym. Może to być spowodowane odbiciem wirusa lub zgonem.

model dopasowany do Stanów wiremii doskonale pasuje do wszystkich stanów. Model dla Stanów CD4 wykazuje idealne dopasowanie tylko dla stanu 1 procentowego występowania. Stany 2 i 3 zawyżają obserwowaną częstość występowania w pierwszych 2 latach leczenia. Stan 4 nie docenia obserwowanego w ciągu pierwszych 1,5 roku leczenia up take. Dopasowany model dla Stanów CD4 pokazany na Fig. 2, lekceważy obserwowany odsetek występowania zgonów nieznacznie przez pierwsze 3,5 roku, a margines rozszerza się poza 3,5 roku. Na Rys. 3, model Stanów miana wirusa pokazuje idealne dopasowanie oczekiwanej i obserwowanej częstości występowania zgonów w ciągu pierwszych 3,5 lat, ale nie docenia obserwowanej częstości występowania zgonów poza nią. Tak więc dopasowany model Stanów miana wirusa przewiduje śmiertelność lepiej niż model Stanów CD4. Pokazuje to, że postęp HIV/AIDS u pacjentów leczonych lepiej tłumaczy się zmianami miana wirusa niż zmianami liczby komórek CD4.

przeprowadzono również test współczynnika prawdopodobieństwa w celu porównania progresji HIV/AIDS na podstawie monitorowania liczby komórek CD4 z progresją na podstawie monitorowania miana wirusa. Wyniki dają wartość p równą 10 {- 4} na korzyść modelu Markowa opartego na monitorowaniu miana wirusa. To ponownie potwierdza, że monitorowanie miana wirusa jest lepszym markerem postępu HIV/AIDS niż liczba komórek CD4. Wyniki przedstawiono poniżej (Tabela 5).