tekst

znak liczbowy (#) jest używany z tym wpisem, ponieważ zespół łamliwej rogówki-1 (BCS1) jest spowodowany homozygotyczną mutacją w genie ZNF469 (612078) na chromosomie 16q24.

zespół łamliwej rogówki (BCS) charakteryzuje się niebieską twardówką, pęknięciem rogówki po niewielkim urazie, stożkiem rogówki lub rogówką, hiperelastycznością skóry i hipermobilnością stawów (Al-Hussain et al., 2004). Jest klasyfikowany jako forma zespołu Ehlersa-Danlosa (Malfait et al., 2017).

genetyczna heterogeniczność zespołu łamliwej rogówki

zespół łamliwej rogówki-2 (BCS2; 614170) jest spowodowana mutacją w genie PRDM5 (614161) na chromosomie 4q27.

kifoskoliotyczny Typ zespołu Ehlersa-Danlosa (EDS VI; 225400) był w jednym czasie rozdzielony na EDS VIA (z niedoborem hydroksylazy lizylowej) i EDS VIB (z normalną aktywnością hydroksylazy lizylowej). Nazwa EDS VIB była wtedy uważana za zespół kruchej rogówki. Inny byt dawniej zwany EDS VIB jest obecnie znany jako musculocontractural Typ EDS (601776), spowodowany mutacją w genie CHST14 (608429)

Bertelsen (1968) opisał siostrę i brata, urodzonych z rodziców pierwszego kuzyna, z niebieską twardówką i kruchą rogówką. Stwierdzono, że siostra ma niebieską twardówkę po urodzeniu, a w wieku 2 lat wystąpiła z pękniętą prawą rogówką po niewielkim upadku. Naprawa nie powiodła się i oko zostało wyłuszczone. Rok później wystąpiła z pęknięciem lewej rogówki, ponownie po lekkim pośrednim urazie. Rana z czasem się zamknęła, ale oko stało się później amaurotyczne, prawdopodobnie z powodu odwarstwienia siatkówki; ponadto średnica rogówki tego oka była znacznie większa niż normalnie (14 mm). Jej młodszy brat również miał bardzo niebieską twardówkę, a badanie oczu w 1 miesiącu życia wykazało średnicę rogówki 11 mm, głębszą niż normalna komora przednia, i krótkowzroczność 10-dioptrii. W 1 roku życia średnice rogówki wynosiły 12 mm z prawidłową krzywizną, a badanie lampą szczelinową w znieczuleniu wykazało bardzo cienką rogówkę, która miała około jedną trzecią normalnej grubości, z głębszą niż normalna komorą przednią. Fundi były w normie i nie było żadnych śladów wykopanych dysków. Doznał złamania dystalnej kości ramiennej po urodzeniu, ale badanie rentgenowskie wykazało prawidłową gęstość kości i nie doszło do dalszych złamań. Badanie mikroskopowe wyłuskanego oka siostry wykazało, że rozrzedzenie rogówki było zlokalizowane w błonie Bowmana i substantia propria, które Bertelsen (1968) zauważył, że są pochodzenia mezodermalnego, takiego jak twardówka; grubość błony Descemet i śródbłonka nie została naruszona. Rozrzedzenie rogówki i twardówki było spowodowane częściowo zmniejszoną liczbą lameli, a częściowo zmniejszeniem grubości poszczególnych lameli, które również zawierały nadmierną ilość włókien siateczkowych. Nabłonek rogówki miał normalną liczbę warstw komórkowych. Bertelsen (1968) doszedł do wniosku, że ten fenotyp reprezentuje mezodermalną dysgenezę. Rodzice, Dwie Siostry i brat mieli normalne oczy bez krótkowzroczności. Dotknięte sibs nie wykazały żadnych objawów zespołu Marfana (patrz 154700) lub zespołu Ehlersa-Danlosa, a w rodzinie nie stwierdzono kruchości kości.

(1968) opisał kruchą rogówkę związaną z twardówką niebieską U 2 tunezyjskich braci żydowskich z spokrewnionymi rodzicami, wskazując na dziedziczenie autosomalne recesywne. Hyams et al. (1969) zgłosił dotkniętego tunezyjskiego chłopca żydowskiego, który mógł być związany z pacjentami Stein et al. (1968) ponieważ ” obie rodziny pochodzą z tego samego miasta w Tunezji.”Badtke (1941) zgłosiła 2 siostry, urodzone z krewnych rodziców, o niebieskiej sklerze i stożku rogowacenia z Południowego Tyrolu. Tucker (1959) opisał zaburzenie u brata i siostry z rodzicami pierwszego kuzyna, a Arkin (1964) opisał dotkniętego 17-letniego chłopca. Funkcje obejmowały niebieską twardówkę; duża, mętna, cienka, wybrzuszona rogówka, zauważona od wczesnego życia i naśladująca buphthalmos, ale towarzyszy jej normalne ciśnienie wewnątrzgałkowe; kruchość rogówki z powtarzającym się pęknięciem; nieprawidłowości zębów nieco podobne do tych z wrodzonej osteogenezy; nieprawidłowa skłonność do złamania kości; długie, smukłe, nadmiernie rozciągliwe palce; i przepuklina. Tunezyjskie przypadki Stein et al. (1968) and Hyams et al. (1969) miał rude włosy, wystarczająco niezwykłe odkrycie w tej grupie, aby zasugerować autorom, że był częścią zespołu. U rogówki rozrzedzenie rogówki jest uogólnione lub na obwodzie, natomiast u stożka rogówki jest głównie Centralne.

(1973) odnotowano 2 dotknięte sibs z rodzicami pierwszego kuzyna.

(1976) badali 2 braci z fragilitas oculi i innymi nieprawidłowościami i odkryli normalną aktywność hydroksylazy lizylowej, odróżniając to zaburzenie od EDS. Cadle et al. (1985) badali 3 siostry z fenotypem EDS VI, ale normalną hydroksylazą lizylową i dodatkową cechą makrocefalii. Podczas przeglądu stwierdzono, że 2 sibs zgłoszone przez Judisch et al. (1976) miał również macrocephaly, and Cadle et al. (1985) zasugerował, że macrocephaly i EDS VI fenotyp był recesywny.

Ticho i in. (1980) opisał brata i siostrę, w wieku 16 i 8 lat, z rudymi włosami, niebieską twardówką, jednolitą rogówką i wyjątkowo cienkimi rogówkami z kilkoma leucomata z poprzednich spontanicznych perforacji. Nie stwierdzono objawów ogólnoustrojowych, a badania krwi były prawidłowe. Ich troje rodzeństwa i rodzice, pierwsi kuzyni tunezyjskiego pochodzenia żydowskiego, mieli ciemne włosy i brak wad wzroku.

Złotogora i in. (1990) zidentyfikowano 2 grupy pacjentów z zespołem kruchej rogówki. Pierwsza grupa, złożona z 5 rodzin tunezyjskiego pochodzenia żydowskiego, charakteryzowała się rudymi włosami u wszystkich dotkniętych nią osób. W drugiej grupie 9 rodzin o różnym pochodzeniu etnicznym wykazało normalny rozkład koloru włosów u osób dotkniętych chorobą. Złotogora i in. (1990) zasugerował, że locus dla genu może być ściśle związany z locus dla genu odpowiedzialnego za kolor włosów, z powiązaniem disequilibrium u tunezyjskich Żydów.

(1990) opisał kruchą rogówkę i niebieską twardówkę w połączeniu z rudymi włosami u 4-letniej córki zdrowych, spokrewnionych syryjskich rodziców. Inne cechy obejmowały nadmierną rozciągliwość stawów, miękką skórę i dysplastyczne małżowiny uszne z niezwykle miękką chrząstką. Mikroskopia elektronowa wykazała dramatyczne zmiany ultrastrukturalne w skórze właściwej: rozłożone na całej jej grubości były szerokie na 20-60 mikronów „otwory” lub przestrzenie wolne od włókien, wypełnione amorficznym materiałem.

(2004) opisał 23 pacjentów z zespołem kruchej rogówki z 13 rodzin z Bliskiego Wschodu (9 z Arabii Saudyjskiej, 2 z Syrii, 1 z Jordanii i 1 z Jemenu). U 17 pacjentów stwierdzono łącznie 28 przypadków pęknięcia rogówki; u 9 z nich doszło do pęknięć obustronnych. W wieku 4 lat u 50% pacjentów wystąpiło pęknięcie rogówki. Niebieska skleraka była obecna u wszystkich 22 badanych pacjentów, a U 20 chorych stwierdzono wiotkość stawów. Większość pacjentów miała również hiperelastyczność skóry bez nadmiernej kruchości. U wszystkich 19 badanych biochemicznie pacjentów wykazano prawidłową aktywność hydroksylazy lizylowej.

(2010) restudied brat i siostra z zespołem kruchej rogówki, które zostały pierwotnie zgłoszone przez Bertelsena (1968) jako posiadające ” dysgenesis mesodermalis corneae et sclerae.”Oboje sibs, urodzeni przez pierworodnych Norweskich rodziców, mieli wyraźnie niebieską twardówkę i cienką rogówkę. U dziewczynki pęknięcie rogówki nastąpiło w obu oczach po lekkim pośrednim urazie. Megalocornea, Głębokie Komory przednie i ciężka krótkowzroczność były obecne. Christensen et al. (2010) badał 8 członków w 3 pokoleniach rodziny. W wieku odpowiednio 42 i 48 lat obie dotknięte osoby były ślepe z powodu odwarstwienia siatkówki i jaskry wtórnej. Mieli bardzo cienkie i wybrzuszone rogówki, aksamitną skórę, kasztanowe włosy, skoliozę, zmniejszoną gęstość mineralną kości (BMD), anomalie zębów, ubytek słuchu i niewielkie wady serca. Christensen et al. (2010) stwierdził, że BCS jest zaburzeniem, które wpływa na różne tkanki łączne. Autorzy zauważyli, że zmniejszona BMD i nietypowa morfologia korony zębowej nie były wcześniej zgłaszane w tym zaburzeniu. Sibs, którzy byli jedynymi członkami rodziny, którzy mieli Rude Włosy, okazały się homozygotyczne dla wspólnego wariantu rudych włosów R151C w genie MC1R (155555.0004). Christensen et al. (2010) zasugerował, że związek z rudymi włosami u niektórych osób z BCS może wystąpić przypadkowo.

(2010) poinformował o spokrewnionej rodzinie syryjskiej, w której 2 SIB ma zespół kruchej rogówki, a 1 sib ma tylko niebieską sklerae. Starszy dotknięty sib był 13-letnim chłopcem, który miał niebieską twardówkę odnotowaną przy urodzeniu i doznał obustronnego pęknięcia rogówki w wieku 2 lat z powodu niewielkiego urazu, z wieloma operacjami rogówki powodującymi phthisis. Badanie wykazało obustronne Oczy phthisical z niebieską sklerae. Jego skóra była cienka i aksamitna z widocznymi żyłami podskórnymi i rozproszonymi małymi bliznami na wszystkich kończynach, ale nie stwierdzono nieprawidłowej elastyczności ani nadmiernej ruchliwości stawów. Miał również lekko wygięte podniebienie, obustronne koślawe stopy i koślawe koślawe koślawe oraz prawidłową gęstość kości. Jego 8-letnia siostra miała niebieską twardówkę i rogówkę; badanie lampą szczelinową wykazało cienkie rogówki i zamglenie rogówki w lewym oku z powodu wcześniejszego odwarstwienia błony. Miała cienką aksamitną skórę z widocznymi żyłami podskórnymi, ale bez nieprawidłowej elastyczności lub blizn, i miała znaczną hipermobilność stawów. Ponadto wykazywała czołowe kierowanie, łukowate podniebienie, pectus carinatum, lordozę lędźwiową i obustronne koślawe kości; radiografia potwierdziła nieregularną Kalwarię, przesadną lordozę lędźwiową i obustronne koślawe kości, z prawidłową gęstością kości. 4-letnia siostra miała niebieską twardówkę odnotowaną przy porodzie, ale badanie oczne było normalne, a badanie fizykalne było nijakie.

ponieważ wszyscy, oprócz 1 zgłaszanych pacjentów z zespołem łamliwej rogówki mieli Rude Włosy, Abu i wsp. (2006) genotypował 4 takie dotknięte osoby z Rodzin 3, w tym 2 sibs zgłoszone przez Ticho et al. (1980), z markerami zlokalizowanymi w pobliżu receptora melanokortyny-1 (MC1R; 155555), głównego genu odpowiedzialnego za Rude Włosy. Wszyscy 4 pacjenci mieli wspólny haplotyp w stanie homozygotycznym dla markerów 16q24; tego samego haplotypu nie stwierdzono u żadnego z 52 badanych (P mniej niż 0, 00001). W ten sposób locus BCS został zmapowany do odstępu 4,7 Mb pomiędzy znacznikami D16S3423 i D16S3425. W 1 zgłoszony tunezyjski pacjent żydowski z ciemnymi włosami, Abu i wsp. (2006) zidentyfikowali ten sam chromosom przodków; jednak zidentyfikowali również częściową disomię chromosomu 16, która zdefiniowała granicę telomeryczną, która wykluczała MC1R z odstępu wiązania i stanowiła brak czerwonych włosów u pacjenta.

w wysoce wsobnej Palestyńskiej rodzinie z zespołem łamliwej rogówki, w której wykluczono powiązanie z locus EDS VI na chromosomie 1p36.22, Abu i wsp. (2008) przeanalizował markery na chromosomie 16q24 i uzyskał maksymalny wynik lod 4,01 w D16S3420. Analiza haplotypu nienaruszonego członka rodziny wykazała, że Gen sprawczy musi być zlokalizowany telomerycznie do D16S3422 i połączony z danymi od tunezyjskich pacjentów żydowskich wcześniej badanych przez Abu i wsp. (2006), locus genu choroby został zawężony do 2,8 Mb między D16S3422 i D16S3425.

zespół łamliwej rogówki jest zaburzeniem autosomalnym recesywnym (Abu et al., 2008).

(2008) przeanalizował Gen kandydata ZNF469 w 4 tunezyjskich rodzinach żydowskich, z których jedna była rodziną pierwotnie zgłoszoną przez Ticho et al. (1980) i 1 Palestyńskiej rodziny z zespołem kruchej rogówki-1 i zidentyfikowano homozygotyczność dla 2 różnych delecji 1-bp (612078.0001 i 612078.0002, odpowiednio), które nie zostały znalezione w etnicznie dopasowanych kontrolach.

u brata i siostry z zespołem kruchej rogówki, które zostały pierwotnie zgłoszone przez Bertelsena (1968), Christensena i wsp. (2010) zidentyfikował homozygotyczną mutację w genie ZNF469, która wpłynęła na czwartą z 5 domen palców cynkowych (612078.0003).

w dotkniętych sibs z spokrewnionej syryjskiej rodziny z zespołem kruchej rogówki (bcs1), Khan et al. (2010) zidentyfikował homozygotyczność mutacji nonsensownej w genie ZNF469 (612078.0004).

(2011) zauważył, że spektrum fenotypowe u pacjentów z BCS z mutacjami w genach ZNF469 lub PRDM5 (614161) jest bardzo podobne, jeśli nie identyczne (patrz BCS2, 614170), co sugeruje, że 2 geny działają w tym samym szlaku rozwojowym. Ilościowa PCR zmutowanych fibroblastów u pacjentów z BCS1 i bcs2 wykazała, że mutacja w ZNF469 lub PRDM5 powoduje znaczne obniżenie regulacji genów kodujących cząsteczki zaangażowane w rozwój i utrzymanie macierzy zewnątrzkomórkowej w porównaniu z grupą kontrolną.

(2004) zbadano wyhodowane fibroblasty U 4 pacjentów z cechami klinicznymi podobnymi do tych z EDS VI, ale z prawidłowym poziomem hydroksylazy lizylowej-1 (LH1; PLOD1; 153454). Chociaż prawidłowe poziomy mRNA LH1 obserwowano u wszystkich 4 pacjentów, u 2 pacjentów poziomy mRNA LH2 (PLOD2; 601865) zmniejszyły się o ponad 50%, a podobne zmniejszenie zaobserwowano w LH3 (PLOD3; 603066) mRNA u pozostałych 2 pacjentów. Odrębny wzór sieciowania kolagenu, wskazujący na zmniejszoną hydroksylację lizylu, można było zidentyfikować u pacjentów z EDS, ale nie było wyraźnej korelacji między wzorem sieciowania kolagenu a zmianami w poszczególnych mRNA lizylo hydroksylazy u pacjentów z EDS VIB. U tych pacjentów wykluczono nieprawidłowość stosowania leku tenascin-X (600985). Badanie to sugerowało, że podstawa EDS VIB jest genetycznie heterogeniczna i że alternatywne szlaki oprócz hydroksylacji lizyny kolagenu mogą być naruszone.