tekst

Makrofagowe białko zapalne-1 jest tak zwaną monokiną, która bierze udział w ostrym stanie zapalnym w rekrutacji i aktywacji leukocytów polimorfonuklearnych (Wolpe i in., 1988). Sherry i in. (1988) wykazał 2 składniki białkowe MIP1, nazwane przez nich alfa i beta.

według przeglądu Wolpe i Cerami (1989), cDNA dla MIP1A (MIP-1-alfa) i mip1b (MIP-1-beta; 182284) są w 57% identyczne, a przewidywane sekwencje peptydowe są w 60% identyczne na całej długości. CDNA dla MIP1A przewiduje dojrzały peptyd 69 aminokwasów o masie cząsteczkowej 7889 Daltonów. CDNA dla MIP1B przewiduje dojrzały peptyd 69 aminokwasów o masie cząsteczkowej 7832 Daltonów; obecność potencjalnego miejsca N-glikozylacji (asn-pro-ser) w pozycji 53 może odpowiadać większemu pozornemu rozmiarowi białka MIP1B przez SDS-PAGE. MIP1A jest również znany jako LD78.

Mitogenna stymulacja spoczynkowych komórek T powoduje de novo transkrypcję dużej liczby genów, w tym tych kodujących cząsteczki regulatorowe, takie jak limfokiny. Irving et al. (1990) ustalili genomową organizację genów dla 2 indukowanych limfokin, które wydają się być ludzkimi homologami mysich makrofagowych białek zapalnych, Mip-1-alfa i-beta, które nazwali odpowiednio 464,1 i 744,1. 2 geny dzieliły 55% homologii aminokwasów i wykazywały równoległą regulację indukowanej ekspresji w komórkach T. Irving et al. (1990) odkryli, ponadto, że geny są ściśle powiązane w ludzkim genomie, oddzielone 14 kb, i są zorganizowane w sposób head-to-head. Ścisłe powiązanie wskazywało również na brak równowagi w badaniach populacyjnych. Irving et al. (1990) przypisany Mip-1-alfa i-beta do 17q11-q21 przez badanie hybryd komórek somatycznych i przez hybrydyzację in situ.

Hirashima i in. (1992) mapował 3 geny LD78, w tym ld78-alfa, na chromosom 17q21.1-q21.3 poprzez hybrydyzację in situ i analizę hybrydy komórek somatycznych.

(2006) stwierdził, że CCL18 (603757), CCL3 i CCL4 (182284) leżą w odstępie 47 kb na 17q12.

poprzez analizę hybryd komórek somatycznych i rekombinowanych szczepów wsobnych, Wilson et al. (1990) zmapował mysie geny mip1a i mip1b do klastra na chromosomie 11.

ludzki gen został zidentyfikowany jako wczesny Gen przełączający G0/G1 w hodowanych komórkach jednojądrzastych krwi i nazwany G0S19 (Blum et al., 1990). Blum i in. (1990) oraz Nakao et al. (1990) uzyskał dowody na istnienie co najmniej 3 różnych genów podobnych do LD78 w ludzkim genomie.

Cocchi i in. (1995) zidentyfikował RANTES (187011), MIP-1-alfa i MIP-1-beta jako główne czynniki hamujące HIV wytwarzane przez limfocyty T CD8-dodatnie.

Using microarray analysis of gene expression signatures, Lossos et al. (2004) studied prediction of prognosis in diffuse large B-cell lymphoma. W analizie jednowymiarowej geny zostały uszeregowane na podstawie ich zdolności do przewidywania przeżycia; najsilniejszymi predyktorami dłuższego przeżycia całkowitego były LMO2 (180385), BCL6 (109565) i FN1 (135600), a najsilniejszymi predyktorami krótszego przeżycia całkowitego były CCND2 (123833), SCYA3 i BCL2 (151430). Lossos et al. (2004) opracował wielowymiarowy model oparty na ekspresji tych 6 genów i zwalidował model w 2 niezależnych zestawach danych mikromacierzy. Model ten był niezależny od międzynarodowego indeksu prognostycznego i uzupełniał swoją moc prognostyczną.

w chorej myszy i ludzkich tętnicach, Zhao et al. (2004) wykazał, że 5-lipoksygenaza (5-LO; 152390) – dodatnie makrofagi lokalizują się w obszarach neoangiogenezy i że komórki te stanowią główny składnik tętniaków aorty indukowanych przez dietę miażdżycową zawierającą Cholan u myszy Apoe (107741) -/ -. Niedobór 5-LO znacznie osłabiał powstawanie tych tętniaków i był związany ze zmniejszoną aktywnością metaloproteinazy macierzy-2 (MMP2; 120360) i zmniejszał aktywność CCL3 w osoczu, ale tylko w minimalnym stopniu wpływał na tworzenie zmian bogatych w lipidy. Leukotrien LTD4 silnie stymulował ekspresję CCL3 w makrofagach i CXCL2 (139110) w komórkach śródbłonka. Zhao et al. (2004) stwierdził, że szlak 5-LO jest związany z zależnym od hiperlipidemii zapaleniem ściany tętniczej i z patogenezą tętniaków aorty poprzez potencjalną pośrednią drogę chemokin.

Mueller i Strange (2004) przedstawili dowody na to, że aktywacja CCR5 (601373) przez CCL3 bezpośrednio i niezależnie aktywuje szlak sygnałowy białka G poprzez GNAI2 (139360) i szlak sygnałowy fosforylacji tyrozyny przez jak2 (147796)

gatunki Schistosoma (patrz 181460) to pasożyty robaków, które są biegłe w manipulowaniu układem odpornościowym gospodarza, aby umożliwić tolerancję przewlekłych infekcji robakami bez jawnej zachorowalności. Ta modulacja odporności przez schistosomy zapobiega szeregowi chorób immunologicznych, w tym alergii i autoimmunizacji. Smith et al. (2005) zidentyfikował cząsteczkę wytwarzaną przez jaja Schistosoma, określaną jako białko wiążące chemokinę S. mansoni (smCKBP), które wiązało kilka chemokin, w tym CCL3. SmCKBP zablokował interakcję tych chemokin z ich receptorami i tym samym hamował indukcję stanu zapalnego. Smith et al. (2005) zaproponował, że ponieważ smCKBP nie jest związany z białkami gospodarza, może mieć potencjał jako środek przeciwzapalny.

(2016) poinformował, że ptpn11 (176876) aktywujące mutacje w mikrośrodowisku szpiku kostnego myszy promowały rozwój i progresję nowotworu mieloproliferacyjnego (MPN) poprzez głęboki szkodliwy wpływ na hematopoetyczne komórki macierzyste. Mutacje Ptpn11 w mezenchymalnych komórkach macierzystych/progenitorowych i osteoprogenitorach, ale nie w zróżnicowanych osteoblastach lub komórkach śródbłonka, spowodowały nadmierną produkcję CC chemokine CCL3, która rekrutowała monocyty do obszaru, w którym znajdowały się również hematopoetyczne komórki macierzyste. W konsekwencji, hematopoetyczne komórki macierzyste były hiperaktywnie aktywowane przez interleukinę-1-beta (IL1B; 147720) i prawdopodobnie inne prozapalne cytokiny wytwarzane przez monocyty, co prowadziło do zaostrzenia MPN i do MPN pochodzącego od dawcy po przeszczepieniu komórek macierzystych. Co ciekawe, podawanie antagonistów receptora CCL3 skutecznie odwróciło rozwój MPN indukowany przez zmutowane mikrośrodowisko szpiku kostnego Ptpn11. Dong et al. (2016) stwierdzili, że ich badanie ujawniło krytyczny wkład mutacji Ptpn11 w mikrośrodowisku szpiku kostnego w leukemogenezę i zidentyfikowali CCL3 jako potencjalny cel terapeutyczny do kontrolowania progresji białaczki w zespole Noonana (163950) oraz do poprawy terapii przeszczepu komórek macierzystych w białaczkach związanych z zespołem Noonana.

CCL3, CCL4 (182284) i CCL18 (603757), które znajdują się w odległości 40 kb od siebie, kodują silne chemioatraktanty wytwarzane przez makrofagi, naturalne komórki zabójcze, fibroblasty, komórki masowe, komórki T CD4+ i komórki T CD8+. CCL3 i CCL4 są naturalnymi ligandami dla koreceptora HIV-1 CCR5, a także aktywują i zwiększają cytotoksyczność naturalnych komórek zabójcy. Modi i in. (2006) genotyped genomic DNA od więcej niż 3,000 uczestnicy włączeni w 5 Stany Zjednoczone oparte Historia naturalna kohorty z AIDS dla 21 SNPs w 47-kb interwał na 17q12 zawierający te 3 geny. Zgłoszono dwa znaczące skojarzenia, które powtórzyły wcześniejsze badanie. Po pierwsze, wśród afroamerykańskich członków kohorty osób zażywających narkotyki w iniekcjach, częstość występowania 3 skorelowanych SNP w CCL3 była znacząco podwyższona wśród wysoce narażonych, stale niezakażonych HIV-1 osób w porównaniu z serokonwerterami zakażonymi HIV-1 (P = 0,02-0,03). Po drugie, 7 wysoce skorelowanych SNP obejmujących 36 kb i zawierających wszystkie 3 geny było znacząco związanych z szybszym postępem choroby wśród amerykańskich Europejczyków. Wyniki te potwierdziły znaczenie zmienności genu chemokiny w patogenezie HIV-1/AIDS i podkreśliły, że zlokalizowane dysekwilibrium połączenia utrudnia identyfikację mutacji przyczynowych.

(1995) badał biologiczną rolę MIP-1-alfa przez generowanie myszy homozygotycznych dla nokautowania genu. Odkryli, że homozygoty były odporne na wywołane przez Coxsackievirus zapalenie mięśnia sercowego obserwowane u zakażonych myszy typu dzikiego. Wpływ zakażonych wirusem homozygotycznych myszy MIP-1-alfa zmniejszył zapalenie płuc i opóźnił klirens wirusa w porównaniu z zakażonymi myszami typu dzikiego. Myszy z niedoborem homozygotycznym nie miały jawnych nieprawidłowości krwiotwórczych. Wyniki wykazały, że MIP-1-alfa jest ważnym mediatorem zapalenia wywołanego wirusem in vivo.

(2005) wykazały, że pośredniczone przez IgE natychmiastowe reakcje nadwrażliwości w spojówkach wymagają wielu sygnałów. Stwierdzono, że natychmiastowa nadwrażliwość i degranulacja komórek tucznych były hamowane u myszy pozbawionych Mip1a, które miały normalną liczbę komórek tucznych tkanek i nie obniżały poziomu IgE specyficznych dla alergenów, oraz u myszy leczonych anty-Mip1a.Miyazaki i wsp. (2005) stwierdził, że MIP1A jest ważnym drugim sygnałem do degranulacji komórek tucznych w spojówkach i w ostrej fazie choroby, prawdopodobnie poprzez interakcję z CCR1 (601159), jego receptorem chemokin.