6.5.2 przygotowanie
rozwój systemu mikrocząsteczek musi uwzględniać cały system: samą cząsteczkę, mechanizm uwalniania i składniki. Każdy z tych parametrów musi zostać zoptymalizowany, aby uzyskać zadowalający produkt. Dlatego istnieje wiele metod mikrokapsułkowania, zgodnie z charakterystyką materiału, który ma być kapsułkowany, rozpuszczalnością materiału tworzącego ścianę, rozmiarem cząstek, grubością ścianki i przepuszczalnością, szybkością uwalniania i właściwościami fizycznymi substancji.
przy wyborze procesu mikrokapsułkowania należy wziąć pod uwagę różne właściwości fizyczne, takie jak rozpuszczalność i pojemność rdzenia, który ma być otoczony materiałem ściennym. Rdzeń może nie być rozpuszczalny w rozpuszczalniku polimeru tworzącego ścianę i nie może być zasadniczo niemieszalny w ciekłym rdzeniu. W powłoce natryskowej rozpuszczalne w wodzie ciało stałe może być pokryte rozpuszczalnym w wodzie roztworem polimeru, ze względu na szybkie odparowanie wody podczas tworzenia mikrocząstek.
elastyczność ściany zależy od rodzaju materiału (np. polimeru lub mieszanek), grubości i wielkości mikrocząstek, ponieważ jego przepuszczalność określa, jak długo zawartość rdzenia może być uwalniana lub zatrzymywana w określonym tempie, na przykład w aplikacjach o kontrolowanym uwalnianiu. Właściwości klejące materiałów ściennych mają znaczny wpływ na temperaturę i stężenie, w zależności od właściwości fizycznych polimerowego materiału ściennego (temperatura topnienia, Temperatura zeszklenia, stopień krystaliczny i szybkość degradacji).
materiały Mikrokapsułkowe mogą być pochodzenia naturalnego, półsyntetycznego i syntetycznego i są dobierane zgodnie z właściwościami fizycznymi rdzenia i zamierzonym zastosowaniem:
(1)
Materiały naturalne: acacia gum (gum arabic), agar, agarose, maltodextrin, sodium alginate, calcium alginate, dextran, fats and fatty acids, cetyl alcohol, milk solids, gelatin, gluten, albumin, starch, caseinates, stearin, sucrose, and waxes (e.g., beeswax, carnauba wax, and spermaceti).
(2)
Semi-synthetic materials: cellulose acetate; cellulose acetate butyrate; cellulose acetate phthalate; cellulose nitrate; ethylcellulose; hydroxypropylcellulose; hydroxypropylmethylcellulose phthalate; methylcellulose; sodium carboxymethylcellulose; myristyl alcohol; glycerol mono- or dipalmitate; oil hydrogenated castor mono-, di- or tristearate and glycerol 12-hydroxystearyl alcohol.
(3)
Synthetic materials: acrylic polymers and copolymers , aluminum monostearate, carboxyvinyl polymers (Carbopol®), polyamides, poly(methyl vinyl ether maleic anhydride), polycarbonates, polyterephthalamide, polyvinyl acetate phthalate, polyarylsulphones, poly(methyl methacrylate), polyvinylpyrrolidone, polydimethylsiloxane, polyoxyethylene, polyester, polyglycolic acid and copolymers, polyglutamic acid, polylysine, polystyrene, polyimides, and polyvinyl alcohol.
właściwości fizykochemiczne materiałów stosowanych do wytwarzania układów mikrocząsteczkowych mają ogromne znaczenie przy stosowaniu kontrolowanego uwalniania, przedłużonego i / lub ukierunkowania na lek, ponieważ farmakokinetyka zamkniętego leku zależy od układu, w którym jest zawarty.
techniki Mikroenkapsulacji zostały zaproponowane z wieloma zmianami w szczegółach, w zależności od materiału do kapsułkowania i rozpuszczalności polimeru, wielkości cząstek, grubości i przepuszczalności ścian, rodzaju i szybkości wymaganego uwalniania, właściwości fizycznych i ekonomicznej wykonalności produkcji. Wiele z tych metod opiera się wyłącznie na zjawiskach fizycznych. Niektóre wykorzystują reakcje chemiczne, takie jak polimeryzacja lub polikondensacja. Inne łączą zjawiska fizyczne i chemiczne. Obecnie istnieje ogromna i rosnąca liczba procesów enkapsulacji, nowych patentów i zaawansowanych rozwiązań. W związku z tym można uzyskać systemową nomenklaturę klasyfikacji enkapsulacji.
wiele systemów mikroenkapsulacji wykorzystuje kombinację różnych procesów i czasami trudno jest sklasyfikować metody. W dziedzinie farmacji główne technologie można podzielić na trzy grupy. Pierwsza to grupa technologii wykorzystujących metody fizykochemiczne:
i.
Koakerwacja (separacja fazowa)
ii.
metody wykorzystujące emulsyfikację
iii.
metody wykorzystujące płyn nadkrytyczny
iv.
żelowanie termiczne
metody chemiczne tworzą drugą grupę:
i.
polikondensacja in situ i międzyfazowa
ii.
żelowanie
iii.
polimeryzacja
trzecia grupa składa się z technologii obejmujących metody mechaniczne (fizyczne):
i.
odparowanie rozpuszczalnika
II.
suszenie rozpyłowe
III.
przepływ powietrza lub złoże fluidalne
IV.
zamrażanie kropel
v.
żelowanie kropel
VI.
wytłaczanie
VII.
odwirowanie
technika koakerwacji (separacji faz) opiera się na zjawisku desolwatacji makrocząsteczek i prowadzi do separacji faz w początkowo jednorodnych roztworach koloidalnych. Wszystkie czynniki, które modyfikują solwatację koloidu lub które zakłócają właściwości rozpuszczalnika odpowiedzialnego za makrocząsteczki, wywołują koakerwację.
wykorzystuje to bardzo powszechne zjawisko niezgodności polimer–polimer, w którym polimer, który stał się materiałem ściany kapsułki, jest rozproszony, a do tej dyspersji dodaje się inny polimer, indukując fazę. Oba polimery są niekompatybilne i tworzą dwie fazy. Materiał tworzący ścianki jest indukowany do oddzielenia jako lepka faza ciekła różnymi metodami, takimi jak zmiana temperatury, pH, stężenia elektrolitu, dodanie substancji niesolwentowej lub dodanie drugiego materiału o wysokiej rozpuszczalności w rdzeniu polimerowym lub przeciwnym ładunku. Dlatego zmniejszenie rozpuszczalności koloidu następuje przede wszystkim przez zmiany warunków układowych, które wpływają na właściwości rozpuszczalnika.
proces ten jest również znany jako separacja faz, która jest rozpoznawana przez pojawienie się zmętnienia, tworzenia kropel lub oddzielania warstw cieczy. Może być prosty lub złożony, a także może wystąpić w wyniku efektu solenia (rysunek 6.16). Tworzenie coacervate może wystąpić albo w jednorodnym ośrodku, w wyniku monolitycznych cząstek, lub w niejednorodnym ośrodku, w którym coacervate osadza się na powierzchni fazy rozproszonej, dając systemy typu zbiornika.
rysunek 6.16. Mikrokapsułkowanie przez koakerwację lub separację faz: (a) dyspersja środka aktywnego w roztworze polimeru; (b) rozpoczęcie koakerwacji; (c) stopniowa adsorpcja mikro-koakerwatów na powierzchni środka aktywnego; (d) łączenie mikro-koakerwatu na ścianie środka, utwardzanie powłoki i całkowite odolejenie.
w prostym procesie koakerwacji, dodanie substancji niesolwentowej do układu powoduje powstanie fazy bogatej w polimery. Opiera się na rozwoju reakcji chemicznych lub wymianie jonów w interfejsie fazy wodnej/fazy organicznej, w celu utwardzenia ścian mikrokapsułki. Na przykład, niektóre typowe wodne dyspersje polimerowe i ich substancje niesolwentowe mogą być żelatyną i etanolem lub acetonem; agar i aceton; pektyna i dioksan lub 2-propanol; metyloceluloza i aceton; alkohol poliwinylowy i 1-propanol; lub fibrynogenu i 1-propanolu.
koakerwacja kompleksowa jest wynikiem wzajemnej neutralizacji dwóch lub więcej przeciwstawnie naładowanych koloidów w roztworze wodnym. Sposób ten polega na rozproszeniu składnika aktywnego, który ma być zamknięty w wodnym roztworze polielektrolitu, i osadzeniu mikro-koakerwatu wokół materiału, który ma być zamknięty przez dodanie wodnego roztworu drugiego elektrolitu naładowanego przeciwstawnie. Przemysłowe znaczenie enkapsulacji za pomocą skomplikowanej techniki koakerwacji jest większe ze względu na fakt, że technika ta nie wykorzystuje chemicznych środków sieciujących.
Koakerwacja jest procesem odwracalnym i generalnie tworzenie mikrokapsułek jest procesem równowagi. Jeśli równowaga zostanie zniszczona, separacja faz również zostanie zniszczona.
emulgowanie i odparowanie rozpuszczalnika jest powszechnie stosowaną metodą, polegającą na zestaleniu wewnętrznej fazy emulsji, dając mikrocząstki (rysunek 6.17). Substancja czynna może być rozpuszczona lub zawieszona w roztworze polimeru (materiał powlekający) przy użyciu lotnego rozpuszczalnika organicznego. Faza ta jest następnie emulgowana w nie mieszającym się środowisku wodnym dyspergatora zawierającym środek powierzchniowo czynny (emulgator), który zapobiega aglomeracji mikrocząstek. Rozpuszczalnik odparowuje się w niskiej temperaturze i obniżonym ciśnieniu. Rozpuszczalność polimeru zmniejsza się wraz z odparowaniem rozpuszczalnika, w wyniku czego powstają mikrocząstki, które są oddzielane przez odwirowanie lub filtrację. Metoda ta może dawać mikrocząstki od 5 do 5000 µm (Benita, 2006).
rysunek 6.17. Schematyczne przedstawienie otrzymywania mikrosfer przez emulgowanie i odparowanie rozpuszczalnika.
struktura wytworzonych mikrocząstek jest zasadniczo matrycą, w której aktywny czynnik jest rozproszony w matrycy polimerowej, tworząc w ten sposób mikrosfery.
metoda fuzji i emulgowania polega na topieniu polimeru (materiału powlekającego), a następnie rozpuszczeniu rdzenia leku lub Ko-fuzji dwóch składników. Przygotowanie emulsji i warstwa wewnętrzna jest zestalany przez obniżenie temperatury układu. Separację mikrocząstek przeprowadza się przez filtrację lub odwirowanie. Środek aktywny musi być termorezystywny, co jest mało prawdopodobne w przypadku większości związków organicznych.
polimeryzacja lub metoda kopolimeryzacji międzyfazowej opiera się na właściwościach polimerów. Są to makrocząsteczki, które często mają zdolność błonotwórczą i mogą tworzyć powłoki, które uzyskuje się przez grupowanie reakcji jednostek monomerycznych. W ten sposób opracowano metody, które promują tworzenie in situ ścian mikrokapsułek przy użyciu tych polimerów. Identyczne monomery ulegają polimeryzacji, a różne monomery podlegają polikondensacji.
zwykle jest to spontaniczna reakcja chemiczna, a aktywny czynnik może być dalej adsorbowany na powierzchni mikrocząstek. Wiele razy nanocząstki są uzyskiwane z dużą zdolnością do kierowania określonych miejsc działania terapeutycznego. Reakcja ta może zachodzić w środowisku zewnętrznym, w którym środek aktywny jest rozproszony jako ciało stałe lub ciecz, a utworzone polimery dyfundują do interfejsu, gdzie się przyłączają. Może również wystąpić in situ na styku, spontanicznie lub przez kontakt monomeru rozproszonego z jednej strony i katalizatora z drugiej. Nadal może występować in situ na styku przez kondensację chemiczną dwóch monomerów, różniących się chemicznie w przeciwnych fazach, reagujących na styku (rysunek 6.18).
Rysunek 6.18. Schematyczne przedstawienie mikrocząstek uzyskanych przez polimeryzację międzyfazową.
główne metody mikrokapsułkowania przez polimeryzację międzyfazową zazwyczaj obejmują reakcję chemiczną między chlorkiem diacylu a aminą lub alkoholem. Otrzymaną folią polimerową może być poliester, polimocznik, poliuretan lub poliwęglan. Ogólnie rzecz biorąc, urządzenia typu zbiornika są tworzone i wielkość cząstek jest bezpośrednio zależna od średnicy wewnętrznej fazy i kontroli reakcji (inicjalizacji, propagacji i zakończenia łańcucha polimeru).
ponadto metoda polikondensacji międzyfazowej charakteryzuje się reakcją chemiczną między dwoma chemicznie różnymi monomerami, która odbywa się w interfejsie fazy organicznej-fazy wodnej, dając początek folii polimerowej. Krótko mówiąc, przygotowuje się emulsję, której Faza wewnętrzna zawiera składnik aktywny i jeden z monomerów. Faza zewnętrzna zawiera środek powierzchniowo czynny i inne monomery. Monomery migrują do interfejsu, gdzie reagują, tworząc polimer, który hermetyzuje wewnętrzną fazę. Inicjatorem reakcji może być czynnik chemiczny lub fizyczny. Alternatywnie, środek terapeutyczny można dodać przez interakcję z zawiesiną wstępnie uformowanych mikrosfer. Jednak pierwsza metoda pozwala na włączenie wysokiej wydajności, podczas gdy druga pozwala na niespecyficzną adsorpcję o niskim dochodzie.
metodą żelowania, główny lek jest rozproszony w dyspersji alginianu sodu, która jest żelowana przez dodanie chlorku wapnia. „Krople” są przenoszone do roztworu polilizyny (np. polilizyny), który wypiera jon wapnia, utwardzając membranę. Żel wewnątrz mikrokapsułki można skroplić przez dodanie cytrynianu sodu, który przesuwa Pozostałe jony wapnia. Metoda ta jest szczególnie stosowana do mikrokapsułkowania insuliny i materiału komórkowego (Benita, 2006).
metoda rozpylania i suszenia obejmuje rozpraszanie leku w stopionym materiale powlekającym i rozpylanie mieszaniny w środowisku o warunkach sprzyjających szybkiemu krzepnięciu materiału. Proces ten jest realizowany przez szybkie odparowanie rozpuszczalnika materiału powlekającego lub przez zamrożenie. Szybkie suszenie uzyskuje się poprzez rozpylanie mieszaniny w strumieniu ogrzanego powietrza lub liofilizację zamrożonego materiału.
suszenie rozpyłowe jest procesem szeroko stosowanym do suszenia ciał stałych przez rozpylanie (rozpylanie) z dyspersji leku i materiału ściennego w postaci drobnych kropelek w środowisku gorącego powietrza. Następnie woda odparowuje i otrzymuje się wysuszone ciało stałe. Ważne jest kilka punktów w tym procesie, w tym jądro (ilość materiału ściany, lepkość i temperatura).
można użyć roztworu wodnego, roztworu organicznego lub mieszaniny materiału, który ma być powlekany. Ponadto ważna może być konstrukcja suszarki rozpyłowej(struktura komory suszenia, dopływ i wylot powietrza, temperatura suszenia i rodzaj kolektora). Istnieją dwa rodzaje dysz rozpylających: model turbiny (nebulizacja odbywa się za pomocą sprężonego powietrza w tarczy obrotowej lub rozpylania obrotowego) i model rozpylacza (zamgławianie odbywa się za pomocą sprężonego powietrza przy stałej dyszy). Różne czynniki, takie jak wymiana i straty ciepła, Sprawiedliwość i geometria nebulizatora utrudniają przekształcenie sprzętu laboratoryjnego na skalę przemysłową.
pierwszym etapem hermetyzacji poprzez suszenie rozpyłowe jest rozproszenie materiału rdzenia w stężonym roztworze (40-60% wagowych) materiału tworzącego cząstki, tak aby uzyskać krople o średnicy od 1 do 3 µm. Polimery zazwyczaj zwiększają lepkość przy wyższych stężeniach. Jako rozpuszczalnik do tej techniki stosuje się wodę. Toksyczność i łatwopalność poważnie ograniczają stosowanie konwencjonalnych rozpuszczalników organicznych do hermetyzacji przez suszenie rozpyłowe. Ponadto kilka grup bada tę technikę za pomocą mediów organicznych do produkcji mikrocząstek z polimerów biodegradowalnych.
dyspersja wysyłana do komory suszarki rozpyłowej jest szybko odwodniona, wytwarzając suche cząstki. Są one przechwytywane przez kolektor (rysunek 6.19). Mikrocząstki wytwarzane w ten sposób mają zwykle średnicę od 1,0 do 300 µm. Mają one zazwyczaj geometrię sferyczną i mogą być agregowane.
rysunek 6.19. Schemat suszarki rozpyłowej i proces mikrokapsułkowania.
przedruk z Jamekhorshid, Sadrameli, and Farid (2014), za zgodą Elsevier.
ta technika mikroenkapsulacji ma wiele zalet: jest to technika o ugruntowanej pozycji; ma stosunkowo niski koszt i jest nadal w pełni rozwijana; wykorzystuje łatwo dostępny sprzęt; może być produkowana w dużych ilościach; wiele materiałów używanych w tej technice jest zatwierdzonych do stosowania w żywności i jest rozpuszczalnych w wodzie, sprzyjając rozpuszczaniu mikrocząstek i uwalnianiu zamkniętego materiału.
z drugiej strony technika suszenia natryskowego ma problemy i ograniczenia. Jeżeli rozpuszczalnikiem jest woda, technika jest ograniczona do materiałów, które są rozpuszczalnymi lub dyspergowalnymi polimerami w wodzie. Szybkość kapsułkowania wynosi zwykle około 20-30%, chociaż istnieją protokoły, które informują o szybkości między 50% a 60%. Innym problemem jest materiał nieoczyszczony. Wykazano, że niska temperatura wrzenia niektórych polimerów jest uporczywym problemem dla hermetyzacji, ponieważ mogą one ulatniać się w komorze. Tak więc, materiały polimerowe, które mogą być stosowane są polisacharydy (skrobia i guma arabska) lub białka (żelatyna, albumina, kazeina).
zamrażanie natryskowe jest wykonalną metodą wytwarzania mikrocząstek, zaproponowaną przez Rogersa, Hu, Yu, Johnstona i Williamsa (2002). Roztwór zawierający lek i substancje pomocnicze jest rozpylany pod powierzchnią ciekłego kriogenu (np. ciekły azot). Krople uformowane podczas rozpylania zestalają się natychmiast (rysunek 6.20). Zamrożone mikrocząstki są następnie zbierane i liofilizowane.
rysunek 6.20. Schematyczne reprezentacje zamrażania natryskowego do cieczy, z wykorzystaniem ciekłego azotu jako medium kriogenicznego: (a) proces w skali laboratoryjnej; (b) proces w skali pilotażowej.
(2002), za zgodą Elsevier.
technika zawieszania powietrza lub łoża fluidalnego opiera się na dyspersji czynnika aktywnego w postaci małych cząstek (jądro leku) i utrzymywana w strumieniu powietrza przez łoże fluidalne, podczas gdy materiał powlekający jest rozpylany w cząsteczkach w ruchu (rysunek 6.21).
rysunek 6.21. Schemat obrazujący złoże fluidalne (Wuster).
suszenie odbywa się z cyklicznym powietrzem w komorze powlekania. Ma zastosowanie do stałych lub ciekłych rdzeni adsorbowanych na stałych podporach. Wielkość otrzymanych mikrokapsułek mieści się w zakresie 35-5000 µm, przy czym górna wartość nie ma limitu wielkości w odniesieniu do procesu technologicznego, ale w odniesieniu do układu mikrocząstek.
do mikrokapsułkowania wykorzystuje się różne środki mechaniczne przy użyciu siły odśrodkowej. Multi-kryza spin wykorzystuje siłę odśrodkową do uwolnienia rdzenia za pomocą materiału membrany Powlekarki, zapewniając mechaniczny efekt mikrokapsułkowania.
inną techniką jest wytłaczanie odśrodkowe, za pomocą którego materiał rdzenia i materiał tworzący ścianę mikrokapsułki (niemiscible) są pompowane przez rozpylacz dyszy wirującej. W ten sposób powstaje ciągła kolumna dwóch płynów, spontanicznie rozpadająca się na kuliste krople. Każda kropla zawiera ciągły obszar centralny związany płynną błoną. Sposób, w jaki te krople są przekształcane w kapsułki, zależy od rodzaju materiału ściennego. Jeśli po stopieniu ma niską lepkość, która szybko krystalizuje przy ochłodzeniu (np., wosk lub polimer woskowy), krople są przekształcane w cząstki stałe, aby opuścić dyszę. Leki Najbardziej odpowiednie w tym przypadku są polarne, ponieważ nie mieszają się z większością materiałów ściennych, takich jak woski.
alternatywnie, krople wyłaniające się z dyszy mogą mieć ścianę utworzoną przez hydrofilowy polimer, który ma zdolność szybkiego żelowania. W tym przypadku krople wpadają do kąpieli żelującej, gdzie są żelowane. Szczególnym przykładem tego typu mikrokapsułkowania jest cząstka otrzymywana przez żelowanie wodnego roztworu alginianu sodu w wodnym roztworze kąpieli chlorku wapnia. Niepolarne środki czynne nadają się do mikrokapsułkowania tą techniką.
zawiesina obrotowa jest techniką mikrokapsułkowania, w której materiał, który ma być mikrokapsułkowany, jest rozproszony w roztworze polimerowym. Dyspersja ta przechodzi przez obracający się dysk, który może być płaski, stożkowy lub filetowy. Poszczególne cząstki są wydalane przez obracający się dysk za pomocą siły odśrodkowej, a mikrokapsułki są formowane i zestalane przez chłodzenie.
BRACE® to zestaw opatentowanych procesów zaproponowanych przez Brandau (2002) do produkcji mikrosfer i mikrokapsułek. Technika ta opiera się na wykorzystaniu wibracyjnego nebulizatora, wytwarzającego jednorodną wielkość cząstek. Możliwe jest otrzymanie mikrosfer i mikrokapsułek o średnicy od 30 do 8000 µm. Do wytwarzania mikrosfer lek może być rozproszony, rozpuszczony lub emulgowany w materiale tworzącym matrycę. W przypadku mikrokapsułek materiałem rdzeniowym może być roztwór wodny, Emulsja, dyspersja lub stopiony materiał. Jedynym ograniczeniem jest to, że materiał do hermetyzacji nie wywołuje reakcji chemicznej z materiałem tworzącym ściany.
do tego procesu można stosować szeroką gamę materiałów, pod warunkiem, że są one w postaci płynnej i wykazują lepkość mniejszą niż 10 Pas. Głównymi materiałami są alginiany, żelatyna, agar, woski, termoplasty, tlenki metali, glikol polietylenowy, alkohol poliwinylowy, poliakrylan, polistyren i metakrylan.
według Brandau (2002) proces ten opiera się na pompowaniu materiału, który ma być mikrokapsułkowany przez dyszę nebulizatora. Urządzenie wibracyjne indukuje rozkład równomiernego przepływu, tworząc krople (rysunek 6.22). Krople są zestalane przez układ żelujący, przez chłodzenie, w reakcji chemicznej lub przez suszenie podczas upadku w komorze.
rysunek 6.22. Proces mikrokapsułkowania BRACE® i otrzymywane różne struktury: a) woski kosmetyczne; B) agar-agar z olejami; C) kulki polimerowe do syntezy kombinatorycznej; d) środki farmaceutyczne zamknięte w wosku; e) mikrocząstki nieorganiczne jako nośniki katalizatorów
przedrukowane z Brandau (2002), za zgodą Elsevier.
powlekanie patelni jest procesem szeroko stosowanym w mikrokapsułkowaniu, ale jego zastosowanie ogranicza się do stałych substancji czynnych. Uważa się, że aby powłoka była skuteczna, konieczne jest, aby cząstki rdzenia wynosiły co najmniej 600 µm. Proces ten należy do najstarszych przemysłowych metod otrzymywania małych, powlekanych cząstek lub tabletek, głównie w wytwarzaniu form dawkowania o przedłużonym działaniu. Cząstki leku są przewracane w patelni lub innym urządzeniu, podczas gdy materiał powlekający jest zwykle nakładany powoli z ruchem patelni. W związku z tym temperatura jest zmniejszana tak, że materiał powlekający zamyka cząstki środka aktywnego (rdzenia), a następnie zestala się przez chłodzenie. Inną procedurą jest stopniowe nakładanie materiału powłokowego na cząstki rdzeniowe bębnujące w naczyniu, zamiast być całkowicie zmieszane z cząstkami rdzeniowymi od początku kapsułkowania. Rozpuszczalnik używany do rozpraszania materiału powlekającego musi być łatwo usunięty strumieniem gorącego powietrza.
hermetyzacja leku jest możliwa przy użyciu płynu nadkrytycznego, stanu, w którym substancja ma zachowanie pośrednie między Stanami ciekłymi i gazowymi. Przy charakterystycznych warunkach temperatury i ciśnienia, wysoce sprężony gaz wykazuje kilka korzystnych właściwości zarówno cieczy, jak i gazów.
najczęściej stosowane są nadkrytyczne CO2, alkany (C2–C4) i podtlenek azotu (N2O). Mają niską rozpuszczalność podobną do węglowodorów dla większości substancji rozpuszczalnych i są mieszalne ze zwykłymi gazami, takimi jak wodór (H2) i azot.
zastosowanie płynów nadkrytycznych w wielu zastosowaniach przemysłowych zależy od ich zdolności do modyfikowania gęstości przy niewielkiej zmianie temperatury lub ciśnienia. W szczególności nadkrytyczny CO2 jest szeroko stosowany ze względu na niskie temperatury krytyczne (31 °C) i ciśnienie (73,836 bar). Ponadto jest nietoksyczny, niepalny, łatwo dostępny, bardzo czysty i opłacalny.
nadkrytyczny CO2 ma zastosowanie w kapsułkowaniu czynników aktywnych. Do kapsułkowania substancji podstawowych stosuje się szeroką gamę materiałów, które rozpuszczają się (parafina, akrylan, glikol polietylenowy) lub nie rozpuszczają się (białka, polisacharydy) w nadkrytycznym CO2. Najczęściej stosowane metody to szybka ekspansja roztworów nadkrytycznych (RESS), antyrozpuszczalniki gazowe (GAS) i cząstki z roztworów nasyconych gazem (PGSS).
RESS charakteryzuje się procesem, w którym płyn nadkrytyczny zawierający środek terapeutyczny i materiał kapsułkujący jest poddawany pod wysokim ciśnieniem, a następnie uwalniany pod ciśnieniem atmosferycznym przez małą dyszę. Gdy ciśnienie nagle spada, powoduje desolvation i osadzanie się materiału wokół leku (rdzeń), tworząc warstwę powłoki. Zarówno substancja czynna, jak i materiał powlekający muszą być bardzo rozpuszczalne w płynach nadkrytycznych. Ogólnie rzecz biorąc, bardzo niewiele polimerów o niskiej gęstości energii spoistej (np., polidimetylosiloksany, polimetakrylany i glikol polietylenowy) są rozpuszczalne w płynach nadkrytycznych, takich jak CO2. Jednak Ko-rozpuszczalniki mogą być wykorzystane do zwiększenia rozpuszczalności polimerów. W niektórych przypadkach stosuje się substancje niesolwentowe (np. Etanol), zwiększając rozpuszczalność w płynach nadkrytycznych, ale materiały polimerowe nie rozpuszczają się pod ciśnieniem atmosferycznym.
gaz jest również nazywany procesem przeciwrozpuszczalnikowym płynu nadkrytycznego (SAS), w którym płyn nadkrytyczny jest dodawany do roztworu materiału powlekającego i środka aktywnego i utrzymywany pod wysokim ciśnieniem. Prowadzi to do zwiększenia objętości roztworu, co powoduje super nasycenie, wytrącając rozpuszczony. Substancja rozpuszczona nie powinna rozpuszczać się w mieszaninie rozpuszczalnika i płynu nadkrytycznego, ale musi być rozpuszczalna w ciekłym rozpuszczalniku. Ponadto płynny rozpuszczalnik musi mieszać się z płynem nadkrytycznym. Proces ten nie nadaje się do kapsułkowania składników rozpuszczalnych w wodzie, ponieważ woda ma niską rozpuszczalność w płynach nadkrytycznych. Możliwe jest również wytwarzanie cząstek submikronowych za pomocą tej metody.
proces PGSS polega na mieszaniu czynnika aktywnego (rdzenia) i materiałów powłokowych w płynie nadkrytycznym pod wysokim ciśnieniem. Podczas tego procesu płyn nadkrytyczny przenika przez materiał kapsułkujący, powodując obrzęk. Gdy mieszanina jest ogrzewana powyżej temperatury zeszklenia, polimer skroplony. Jednak wraz ze spadkiem ciśnienia Materiał kapsułkujący osadza się na czynniku aktywnym. Oczywiste jest, że zarówno lek, jak i materiały kapsułkujące mogą nie być rozpuszczalne w płynie nadkrytycznym.
inną strategią wykorzystującą technologię płynów nadkrytycznych jest wykorzystanie wstępnie uformowanych mikrocząstek do uwięzienia czynników aktywnych. Gdy ciśnienie jest zmniejszone, mikrocząstki kurczą się i wracają do swojego pierwotnego kształtu i uwięzić składniki (Jain, 1997).
