liczba pacjentów i wiek w momencie wystąpienia głównych objawów klinicznych u 39 pacjentów z wadą cblc z późnym początkiem. * Każda kolumna reprezentuje jednego pacjenta.

wyniki choroby wahały się od zgonu u ośmiu pacjentów (u pięciu z nich rozpoznanie można było ustalić tylko po śmierci) do całkowitego wyzdrowienia u siedmiu leczonych pacjentów. W badanej próbce poprawa neurologiczna i poznawcza wystąpiła u jedenastu pacjentów, a funkcje nerek ustabilizowały się u dwóch pacjentów. Uznano, że objawy kliniczne na ogół odpowiadają na leczenie w kohortach zgłoszonych przez Fischera i wsp. i Rosenblatt et al. .

bardziej szczegółowo opisano wyniki obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) u siedemnastu pacjentów. Prawidłowe obrazowanie mózgu było obecne u dwóch pacjentów z objawami. Zmniejszenie objętości mózgu obserwowano u ośmiu pacjentów. Uszkodzenia istoty białej w mózgu występowały u siedmiu pacjentów, a hiperintensywność materii Białej w obrazach T2 wydawała się wyraźna. Patologia mieliny rdzenia kręgowego została zgłoszona w czterech przypadkach, w jednym oznaczona jako zawał rdzenia kręgowego, a u trzech pacjentów opisana jako sygnały o wysokiej intensywności w obrazach ważonych T2.

czas między pierwszymi objawami a rozpoznaniem został wymieniony w raportach dotyczących osiemnastu przypadków i wynosił od trzech miesięcy do ponad 20 lat (DANE nie zostały przedstawione).

w momencie rozpoznania średnie tHcy wynosiło 138 µmol / L (n = 31; zakres 28-309 µmol / L; zakres odniesienia 5-15) i zmniejszył się u wszystkich leczonych pacjentów do średniej wartości 35 µmol / L (N = 15; Zakres 8-169 µmol/L). Średnia Met była początkowo niska z 11,5 µmol/l (n = 17; zakres 4-34 µmol/l; zakres odniesienia 20-45) i wzrosła do 33 µmol/l (N = 11; zakres 12,7-62 µmol / l). Średnie stężenie MMA w moczu w momencie wystąpienia choroby wynosiło 1950 µmol/mmol kreatyniny (N = 13; zakres 118-5558 µmol/mmol kreatyniny; zakres odniesienia < 10) i zmniejszyło się do 98 µmol/mmol kreatyniny w okresie obserwacji (n = 7; zakres 5, 8-250 µmol/mmol kreatyniny).

informacje o genotypie były dostępne dla 42 osób, w tym dla trzech nowych przypadków przedstawionych w niniejszym artykule. C.271dupa (21%), C.394c > T (21%) i c.609G > a (11%) były najczęstszymi zmutowanymi allelami w tej kohorcie pacjentów z późnym początkiem choroby. Homozygotyzm dla c. 394c > mutacja t –genotyp, który został wcześniej opisany jako związany z późnym początkiem defektu cblC-występował u siedmiu osobników i stanowił najczęstszy genotyp w tej populacji. Homozygotyzm dla c … Mutacja 271dupA, która jest związana z wadą cblC we wczesnym stadium, występowała tylko u jednego pacjenta z późnym początkiem choroby .

przykłady nieraportowanych przypadków

Przypadek 1: objawy psychiatryczne w okresie dojrzewania i HUS w wieku dorosłym

23-letni Portugalski mężczyzna z rodziny nie spokrewnionej zgłosił się do lekarza w wieku 23 lat. Historia ujawniła, że siostra pacjenta zmarła w wieku 18 miesięcy z nieznanego stanu. Pacjent miał problemy w szkole z powodu deficytów uwagi i agresywnego zachowania i opuścił szkołę w wieku czternastu lat. Epizod depresyjny i nadmierne spożycie narkotyków nastąpiło w wieku dwudziestu lat. W wieku dwudziestu dwóch lat został przyjęty na oddział psychiatryczny z powodu „dziwnego” zachowania, lęku i objawów zaburzenia depersonalizacji.

podczas przyjmowania pacjent zgłaszał w ciągu miesiąca postępującą astenię i duszność podczas chodzenia, ból w górnej części brzucha, zmniejszenie apetytu i niezamierzoną utratę masy ciała o 14 kg w ciągu dwóch miesięcy. Stwierdzono nadciśnienie tętnicze (ciśnienie krwi 200/110 mmHg), A oftalmoskopia wykazała retinopatię III stopnia z krwotokami zgodnymi z przewlekłym nadciśnieniem. U pacjenta w żadnym momencie nie stwierdzono zaburzeń ostrości wzroku ani oczopląsu.

dane laboratoryjne dotyczące przyjęcia wykazały niedokrwistość makrocytarną (hemoglobina 73 g/L, średnia objętość krwinek 99.5 fl), wysoki poziom retikulocytów (50,4% o, zakres odniesienia 5-15), obfite fragmentocyty i niski poziom płytek krwi (88’000/mm3). Mocznik (21,7 mmol/l, zakres odniesienia 2,8-7,1) i kreatynina (523 µmol/l, zakres odniesienia 62-106) były istotnie podwyższone, a białko (56 G/L zakres odniesienia 61-79) było małe w obecności białkomoczu i hemoglobinurii. USG nerek i dróg moczowych było niczym niezwykłym. Echokardiografia wykazała wyraźny koncentryczny przerost lewej komory z umiarkowanie rozszerzonym lewym przedsionkiem. Całkowita wartość tHcy >250 µmol/L (zakres odniesienia 5-15) była najwyraźniej niezauważona.

w przypadku rozpoznania nadciśnienia złośliwego z wtórną niewydolnością nerek i (lub) HUS, rozpoczęto leczenie przeciwnadciśnieniowe. Dwadzieścia cztery godziny po przyjęciu elektrokardiogram wykazał odwrócone fale T w obecności zwiększonego poziomu troponiny, a pacjent został przeniesiony na oddział intensywnej terapii. Ciśnienie krwi było trudne do ustabilizowania nawet przy kolejnych i połączonych stosowaniu sześciu leków przeciwnadciśnieniowych. W tym czasie pacjent miał dwa napady grand mal.

schyłkowa niewydolność nerek rozwinęła się w ciągu 15 dni i rozpoczęto leczenie nerkozastępcze. Po sześciu tygodniach w szpitalu pacjent został zwolniony z rozpoznaniem nadciśnienia złośliwego z wtórną mikroangiopatią, niewydolnością nerek, retinopatią i kardiomiopatią.

piętnaście miesięcy później, podczas gdy klinicznie stabilny w terapii nerkozastępczej, thcy oznaczano jako część rutynowej obserwacji, a stężenie ponownie było bardzo podwyższone z 353 µmol/L. Met (16 µmol/L) było niskie i nie oceniano MMA. Wada cblC została udowodniona w hodowanych fibroblastach poprzez tworzenie Met i seryny, wychwyt kobalaminy i syntezę koenzymu oraz włączenie propionianu . Molekularna analiza genetyczna wykazała homozygotyczność dla c.565C > a (P. R189S) mutacji missense w eksonie 4. Mutacja ta została wcześniej opisana w heterozygocie złożonej u dwóch hiszpańskich pacjentów z późnym wystąpieniem choroby, jednego pacjenta z późnym wystąpieniem choroby o nieokreślonym pochodzeniu i dwóch portugalskich pacjentów z wczesnym wystąpieniem choroby .

początkowo poziom tHcy wynosił około 37-66 µmol/l po codziennych dożylnych wstrzyknięciach OH-Cbl i doustnej betainie (16 G/d), karnitynie (1 G/d) i folianie (5 mg/d). W ciągu następnych pięciu lat mediana poziomu tHcy wynosiła 70 µmol/l (zakres od 24 do 149 µmol/l), mediana MMA we krwi wynosiła 18 µmol/l (ref <0,28), a mediana Met wynosiła 28 µmol / l przy czasami mniejszej niż optymalna zgodności. W międzyczasie pacjent przeszedł przeszczep nerki i w ciągu kolejnych pięciu lat czynność nerek była stabilna. Morfologia serca znormalizowana, ale leczenie przeciwnadciśnieniowe za pomocą kombinacji trzech leków pozostało wymagane. Co ciekawe, adaptacja i funkcjonowanie psychospołeczne znacznie się poprawiły. Pacjent stał się w stanie utrzymać trwały związek i życie rodzinne, utrzymać kontakty społeczne i kontynuować udaną karierę zawodową.

Przypadek 2: Neuropatia, podostre i połączone zwyrodnienie rdzenia kręgowego, upośledzenie funkcji poznawczych, depresja i choroba zakrzepowo-zatorowa

wcześniej zdrowy, 26-letni austriacki mężczyzna wykazywał objawy kliniczne symetrycznej neuropatii czuciowo-ruchowej. Historia rodziny była spokojna i bez dowodów na pokrewieństwo. Stan był postępujący, ustalono rozpoznanie neuropatii immunologicznej i rozpoczęto leczenie immunosupresyjne. Niemniej jednak stan się pogorszył i podejrzewano mielopatię na podstawie niedoboru witaminy B12, zwłaszcza gdy u pacjenta rozwinęła się podostra mielopatia klatki piersiowej z niedoczulica, zaburzeniem zmysłu pozycji, patologicznym wzorcem odruchów i nagłymi trudnościami chodu w wieku 30 lat. Badanie MRI mielonu poparło ten pomysł, ale ze względu na wielokrotnie prawidłowy poziom witaminy B12 w surowicy, hipoteza ta nie była już kontynuowana. W tym czasie pacjent dodatkowo skarżył się na niezamierzoną utratę wagi o 8 kg z powodu utraty apetytu; zaburzenia pamięci krótkotrwałej, problemy z koncentracją i dezorientacja. Równolegle u pacjenta rozwinęła się zakrzepica żył głębokich, promowana zmniejszoną aktywnością fizyczną po urazie stawu skokowego. Dalsze badania wykazały obwodową zatorowość płucną, przypisywaną heterozygotycznej mutacji w genie protrombiny. Kilka miesięcy później z powodu postępujących objawów neurologicznych i psychiatrycznych pacjent został przeniesiony na drugą opinię do ośrodka trzeciego stopnia. Oprócz SENSORYCZNEGO ataksowego zaburzenia chodu z powodu neuropatii i mielopatii, pacjent przedstawiony z depresją i zaburzeniami poznawczymi, w tym powolną mentacją, zaburzeniami pamięci, deficytami uwagi i zaburzeniami wykonawczymi. Badania metaboliczne znacznie zwiększyły thcy (228-264 µmol/l) niski Met (7,7 µmol/L) i wysoce zwiększone wydalanie MMA z moczem w analizie jakościowej w obecności prawidłowego poziomu witaminy B12 i holotranscobolamin. Defekt cblC został udowodniony w badaniach enzymatycznych i uzupełniających w hodowanych fibroblastach, jak opisano . Molekularna analiza genetyczna genu MMACHC wykazała mutację w miejscu splicingu w intronie 1 (c.82-1g > a) i mutację missense w eksonie 4 (C.482g > a).

leczenie OH-CBL 3-2 mg/tydzień IM, betainą 2-6 g PO/dobę, kwasem foliowym 1-5 mg PO/dobę spowodowało ustąpienie objawów poznawczych i psychicznych oraz poprawę mielopatii. Odpowiedź biochemiczna została zaznaczona; wartości tHcy i wydalanie MMA natychmiast zmniejszyły się, podczas gdy Met pozostawało raczej niskie. Dlatego leczenie OH-CBL dostosowano do dawki 3-5 mg IM / tydzień, a metioninę uzupełniono w dawce 2-125 mg/d. Po tym schemacie, pacjent powszechnie odzyskane, ale pozostałości mielopatii pozostał. Jego główne dolegliwości to upośledzenie funkcji sensorycznych i niedoczulica w okolicy pośladkowej i przede wszystkim dolnej części nóg, podczas gdy funkcje motoryczne prawie w pełni wyzdrowiały. Potencjały wywołane wykazują znaczną poprawę, ale nie rozwiązują uszkodzeń aksonalnych. W ciągu czterech lat obserwacji nie wystąpiła zakrzepica; czynność nerek, wątroby i serca, ostrość widzenia i wyniki oftalmoskopii były prawidłowe. Stężenia THcy pozostają stabilne w zakresie od 50 do 60 µmol/L, spełnione w górnym prawidłowym zakresie od 40 do 50 µmol/l, a wydalanie MMA zmniejszyło się do 65 mmol/mol kreatyniny (zakres odniesienia <10).

apatia przypadków, odwracalne nieprawidłowości istoty białej, niedowład i niewydolność oddechowa

34-letnia kobieta pochodzenia marokańskiego została przyjęta do oddziału neurologii w celu oceny nasilającej się apatii, splątania i tetraparezy. Historia rodziny była niczym niezwykła, a pacjent nie palił, nie pił alkoholu ani nie zażywał nielegalnych narkotyków.

osłabienie i chwiejny, oszałamiający chód wraz z utratą odruchów ścięgnistych kończyn dolnych wystąpiły dwa lata wcześniej, w tym czasie zidentyfikowane jako sensorimotor demielinizacyjna polineuropatia. Analiza płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) była prawidłowa, a testy serologiczne na obecność przeciwciał antygangliozydowych były negatywne. Leczony dożylnie immunoglobuliną pacjent odniósł niezwykły powrót do zdrowia. W fazie rekonwalescencji zdiagnozowano zaburzenie lękowe. Jednak w ciągu następnych 12 miesięcy klasyfikacja jej choroby psychiatrycznej była kilkakrotnie zmieniana i przepisywano różne kombinacje leków psychiatrycznych.

około cztery tygodnie przed przyjęciem, podczas pobytu w Maroku, pacjentka przerwała przyjmowanie leków psychiatrycznych i została ostro hospitalizowana z powodu objawów zgodnych ze złośliwym zespołem neuroleptycznym. Po powrocie z Maroka jej rodzina zauważyła narastający letarg i słabość, co skutkowało niezdolnością do samodzielnej opieki i komunikacji.

na podstawie badań neurofizjologicznych zdiagnozowano ostrą polineuropatię aksonalną. Ponadto, MRI mózgu z podaniem gadolinu ujawniło duże obszary nieprawidłowości sygnału bez wzmocnienia głównie z udziałem istoty białej obu półkul i rozciągające się na struktury śródmózgowia. Analiza płynu mózgowo-rdzeniowego wykazała Minimalny wzrost mleczanów, prawidłowej liczby komórek, białka i glukozy. Rozległe badania w kierunku chorób autoimmunologicznych, a także etiologii zakaźnych i związanych z nowotworami złośliwymi, badania okulistyczne i analiza ekspozycji na metale ciężkie lub chemikalia organiczne wykazały prawidłowe wyniki. Przerywany epizod bólu brzucha spowodował podejrzenie porfirii, a badania moczu i krwi wykazały łagodne zwiększenie stężenia porfobilinogenu i kwasu Delta-aminolewulinowego. Wstępnie wprowadzono kurs leczenia hemearginatem do czasu, gdy testy genetyczne na porfirię okazały się negatywne.

pomimo leczenia objawowego, stan pacjenta stopniowo zmniejszał się w ciągu następnych czterech tygodni, powodując niewydolność oddechową wymagającą intubacji i wentylacji mechanicznej. Ponadto, obustronna zakrzepica żył głębokich wystąpiła pomimo konsekwentnego podawania podskórnej heparyny o małej masie cząsteczkowej.

pacjent został przeniesiony na oddział opieki neurokrytycznej w celu dalszej oceny. Powtórzenie MRI neuroaksji wykazało postęp zaburzeń sygnału z dodatkowym zajęciem rdzenia kręgowego. Systematyczny przegląd poprzednich badań i prezentacja kliniczna skłoniły badania metaboliczne, które wykazały zwiększone stężenie thcy w osoczu (53,3 µmol/L), niskie stężenie Met (9,6 µmol/L) i MMA-uria (1168 mmol / mol kreatyniny) w obecności prawidłowego stężenia witaminy B12 w surowicy. Defekt cblC został udowodniony w badaniach enzymatycznych i uzupełniających w hodowanych fibroblastach i analizie mutacji MMACHC zidentyfikowano mutację homozygotyczną (c.347 t > C), O której wcześniej informowano. Leczenie dożylnymi wstrzyknięciami Oh-kobalaminy (1000 µg) rozpoczęto, codziennie przez dwa tygodnie, następnie trzy razy w tygodniu przez następne cztery tygodnie, a następnie cotygodniową suplementację. Po czterech tygodniach leczenia rezonans magnetyczny mózgu i kręgosłupa wykazał znaczne zmniejszenie nieprawidłowości w postaci istoty białej, a stężenia tHcy, Met I MMA powróciły do normy. Pacjent stale się poprawiał i można go było odsunąć od respiratora. Po odstawieniu leków działających centralnie pacjentka była w stanie wykonywać polecenia, a w ciągu dwóch miesięcy była w stanie chodzić z pomocą. Jednak uporczywe deficyty neuropsychologiczne, w tym dezorientacja i amnezja, wymagały opieki po sześciu miesiącach intensywnej rehabilitacji neurologicznej w ośrodku opieki mieszkalnej.