Streszczenie

tabletki do rozgryzania i żucia są wszechstronną postacią dawkowania, oferującą kilka zalet, w tym doustne dostarczanie leku bez potrzeby wody, łatwość połykania, zalety stabilności stałych postaci dawkowania i dostarczanie leku skoncentrowane na pacjencie. Zapewniają wygodny sposób dostarczania leków pediatrycznych i dostarczania produktów odżywczych, takich jak multiwitaminy do żucia. Tabletki do żucia znalazły również zastosowanie w lekach weterynaryjnych. W artykule omówiono rozważania dotyczące formułowania tabletek do żucia, w tym cechy sensoryczne, ocenę zdolności do żucia i uwalnianie leku.

tabletki do żucia są szeroko stosowaną formą dawkowania do dostarczania farmaceutycznych, nutraceutycznych i weterynaryjnych substancji czynnych. Niektóre przykłady produktów wprowadzonych do obrotu przedstawiono w tabeli i (1-10). Tabletki do rozgryzania i żucia można zdefiniować jako tabletki przeznaczone do przetwarzania przez żucie w celu ułatwienia uwalniania substancji czynnej (- ych). Jako postać dawkowania, tabletki do żucia mają zalety konwencjonalnych tabletek pod względem możliwości wytwarzania, dokładności dozowania, przenośności i długoterminowej stabilności.Dodatkowo tabletki do rozgryzania i żucia ułatwiają połykanie, ponieważ produkt jest początkowo rozkładany na cząstki w jamie ustnej. Jest to przydatna korzyść skoncentrowana na pacjencie dla populacji takich jak pediatria, dla których Połykanie konwencjonalnych tabletek jest problemem (11,12,13). Ponieważ woda nie jest wymagana do ich podawania, istnieje korzyść z wygody podczas dozowania. Pomimo powszechnego stosowania tabletek do żucia, od czasu pracy Mendesa et al. powstało niewiele wyczerpujących publikacji na ich temat. w 1989 roku (14). FDA opublikowała wytyczne w 2018 r.dotyczące rozważań dotyczących atrybutów jakości dla tabletek do żucia (15). Te atrybuty jakości są podsumowane w Tabeli II. niniejszy artykuł zawiera przegląd i aktualizację aspektów formulacji mających znaczenie dla tabletek do żucia.

preparat

tabletki do żucia można przygotowywać w różnych kształtach. Niektóre produkty dla dzieci mają kształty zwierząt, aby zapewnić estetyczny wygląd tej konkretnej populacji.Ponieważ tabletki do rozgryzania i żucia są rozkładane w jamie ustnej przed połknięciem, całkowita masa tabletek może być większa niż w przypadku konwencjonalnych tabletek (połykania), które zwykle są mniejsze niż 1000 mg. Tabletki zobojętniające kwas, na przykład, często przekraczają jeden gram całkowitej masy.Ze względu na tabletki są doustnie zredukowane do cząstek, istnieje mniejsza potrzeba stosowania owalne lub kształty kapsułek, które są korzystne dla dużych konwencjonalnych tabletek.

wiele wymagań dotyczących formulacji tabletek do rozgryzania i żucia jest podobnych do wymagań konwencjonalnych tabletek. Przepływ proszku, zwartość, jednolitość zawartości i wymagania dotyczące wyrzucania tabletek zależą od rozsądnego stosowania środków wypełniających (rozcieńczalników), spoiw, środków poślizgowych, smarów i środków przeciwstarzeniowych. Niektóre rozcieńczalniki, takie jak poliole, działają również jako substancje słodzące. Środki barwiące są często stosowane w produktach pediatrycznych w celu zwiększenia atrakcyjności estetycznej, chociaż syntetyczne kolory powinny być stosowane ostrożnie w tej populacji ze względu na niekorzystne skutki. Produkt multiwitaminowy dla dzieci wymieniony w tabeli I odnosi się do tego aspektu poprzez zastosowanie kolorów pochodzących z naturalnych składników (np. barwników pochodzących z buraków). Główną różnicą pod względem substancji pomocniczych, gdy tabletki do rozgryzania i żucia są porównywane z konwencjonalnymi tabletkami, jest stosowanie składników, które odnoszą się do cech sensorycznych.

czynniki sensoryczne i maskowanie smaku

cechy organoleptyczne tabletek do żucia, które należy wziąć pod uwagę, obejmują smak, posmak, zapach, smak, teksturę, odczucia w ustach i estetykę wizualną produktu. Doustne przetwarzanie tabletek do żucia sprawia, że maskowanie smaku jest koniecznością dla większości preparatów. Substancje słodzące są prawie zawsze używane i stanowią najprostszy sposób na rozwiązanie problemów smakowych.Często stosuje się kombinacje substancji słodzących (np. cukrów lub polioli) z substancjami słodzącymi o wysokiej intensywności (np. aspartam).Względna słodycz niektórych substancji słodzących stosowanych w tabletkach do rozgryzania i żucia przedstawiono w tabeli III. oprócz względnej słodyczy należy wziąć pod uwagę profil czasu reakcji na słodycz. Na przykład glicyryzynian monoamonu, mając powolny początek, ma przedłużoną słodycz.Można zatem stosować mieszanki substancji słodzących w celu uzyskania efektów synergicznych. Niektóre substancje słodzące o wysokiej intensywności wykazują gorzki smak lub posmak o rosnącym stężeniu (16), efekt, który można również złagodzić poprzez połączenie dwóch lub więcej substancji słodzących (17).

smaki są powszechnie stosowane w tabletkach do żucia. Smaki mięty i mięty pieprzowej są popularne w tabletkach zobojętniających kwas.Produkty pediatryczne często używają smaków na bazie owoców i gumy do żucia.Preferowane są formy smaków w postaci suchego proszku, ponieważ unikają utraty lotnych składników aromatycznych podczas suszenia. Z tego samego powodu bezpośrednie ściskanie jest często preferowane w przypadku produkcji tabletek do żucia. W przypadkach, gdy stosuje się granulację na mokro, aromaty należy dodawać ekstra-ziarnisto. Aromaty można dalej modyfikować przez dodanie środków, takich jak kwas cytrynowy.

Gdy dodanie substancji słodzących jest niewystarczające, aby rozwiązać problemy ze smakiem, ze względu na wysoką dawkę substancji czynnej lub jej wrodzoną gorycz, można zastosować inne podejścia, takie jak powlekanie, żywice jonowymienne lub chemiczna modyfikacja cząsteczki leku. Techniki powlekania i mikrokapsułkowania opierają się na użyciu polimerów lub lipidów w celu utworzenia fizycznej bariery wokół cząstek, która zapobiega przedostawaniu się nieprzyjemnych cząsteczek smakowych do bezpośredniego kontaktu z receptorami smakowymi w ustach. Powlekane cząstki są mieszane z wypełniaczami, środkami dezintegrującymi i smarami przed tabletkowaniem.Polimery, które są nierozpuszczalne w ślinie, ale rozpuszczają się w kwasie żołądkowym (np. kopolimer metakrylanu aminowego) mogą być stosowane, jeśli pożądany jest profil rozpuszczania o natychmiastowym uwalnianiu. Procesy powlekania cząstek mogą być wykonywane przy użyciu urządzeń ze złożem płynnym lub wylewanym. Powłoki muszą mieć wystarczającą elastyczność mechaniczną, aby wytrzymać zarówno proces ściskania tabletek, jak i doustny proces żucia po podaniu.

czynniki odczuwania ust obejmują uczucie i teksturę. Rozpuszczanie polioli jest znacznie endotermiczne, co prowadzi do efektu chłodzenia. Tabela III zawiera wykaz nagrzewań roztworu dla niektórych substancji słodzących w masie. Współtworzona celuloza mikrokrystaliczna i substancja pomocnicza z gumy guar (Avicel CE-15) została opracowana dla tabletek do rozgryzania i żucia i twierdzi się, że poprawia odczucie w ustach (18). Ziarnistość zależy od wielkości cząstek, przy czym mniejsze cząstki mają mniejszą ziarnistość i są bardziej akceptowalne.Ziarnistość można zmniejszyć, stosując cząstki proszku o rozmiarach mniejszych niż 300 µm (19,20). Przyklejanie się do zębów, nadmierna dziąsła lub lepkość i kredowość są również niepożądane.

właściwości mechaniczne i zdolność do żucia

właściwości mechaniczne tabletki są ważne, aby zapewnić trwałość tabletki i niską kruchość po ściśnięciu, podczas pakowania, wysyłki i obsługi. W przypadku tabletek do rozgryzania i żucia odgrywają one dodatkową rolę, ponieważ te postacie dawkowania muszą być łatwe do rozgryzania i żucia. Tabletki o zbyt wysokiej wytrzymałości mechanicznej mogą stanowić zagrożenie dla zębów, protez lub stawów żuchwy. Tylko kilka opublikowanych badań zbadało właściwości mechaniczne sprzedawanych tabletek do żucia (21,22,23).

zdolność do żucia może być zdefiniowana jako łatwość lub trudność w rozbiciu tabletki przez żucie. Testy mechaniczne, które zostały wykorzystane do pośredniej oceny zdolności do żucia, obejmują siłę zrywającą tabletki (twardość), wytrzymałość na rozciąganie i niedawno opracowany wskaźnik trudności w żowaniu (23). Testy te można przeprowadzić zarówno przed, jak i po krótkiej ekspozycji na symulowaną ślinę, przy czym ta ostatnia ma zastosowanie, ponieważ wiele tabletek szybko zmięknie po umieszczeniu w środowisku wodnym.

siła zrywająca jest szeroko stosowana w przemyśle farmaceutycznym jako miara wytrzymałości mechanicznej tabletek.Wytyczne FDA dotyczące tabletek do żucia zalecają górną granicę siły zrywającej wynoszącą 12 kilopond (kp) (15).ponieważ siła zrywająca zależy od wielkości tabletki, większe tabletki (o podobnym składzie) będą miały większą siłę zrywającą.

pomiary siły zrywającej mogą być stosowane dla różnych kształtów tabletek, pod warunkiem że tabletki są w stanie konsekwentnie łamać się wzdłuż określonej osi. Na przykład, rysunek 1 pokazuje użycie testera twardości do określenia siły zrywającej kwadratowej tabletki, która pęka wzdłuż jej osi przekątnej.

wytrzymałość na rozciąganie może być wykorzystana do normalizacji rozmiaru tabletki i zapewnienia bardziej podstawowego pomiaru właściwości mechanicznych tabletki. Wytrzymałość na rozciąganie można określić na podstawie średnicowych badań ściskania lub zginania(np. Podczas gdy wytrzymałość na rozciąganie można łatwo obliczyć dla okrągłych płaskich tabletek, inne kształty stanowią wyzwanie, ponieważ wymagane równania są bardziej złożone.

wartości wytrzymałości na rozciąganie dla okrągłych tabletek cylindrycznych można obliczyć za pomocą równania 1 (24).

gdzie σ to wytrzymałość na rozciąganie, F to siła zrywająca, D to średnica tabletki, A H to grubość tabletki.

zaproponował zastosowanie wskaźnika trudności w żowaniu (CDI) do oceny zdolności do żucia tabletek.CDI oblicza się za pomocą równania 2 (23).

gdzie, F to siła zrywająca, A H to grubość tabletki.

Nyamweya i in. określiły wartości CDI dla niektórych sprzedawanych na rynku tabletek zobojętniających kwas żołądkowy do żucia (25). Wartości te porównano z wartościami CDI z dwóch wcześniejszych badań innych produktów (21,23). Na podstawie tych zbiorczych danych (dotyczących 24 różnych komercyjnych produktów w postaci tabletek do żucia) Średnia wartość CDI wynosiła 0,56 Nm (95% przedział ufności : 0,44–0,67 Nm). Dla porównania, średnia siła zrywająca produktów komercyjnych wynosiła 11,5 kp (95% CI: 9,9–13 kp), A średnia wytrzymałość na rozciąganie wynosiła 0,98 MPa (95% CI: 0,85–1,11 MPa).

uwalnianie leku

jak w przypadku każdej postaci dawkowania, charakterystyka uwalniania leku w tabletkach do żucia ma kluczowe znaczenie dla bioaktywności składnika aktywnego. Różne farmakopeje wykazują duży stopień zróżnicowania wymagań dotyczących rozpadu i rozpuszczania tabletek do rozgryzania i żucia, przy czym niektóre monografie nie mają żadnych wymagań dotyczących testowania uwalniania leku (26). Pominięcie tych testów sprawia jednak, że trudno jest ocenić jakość tabletek do żucia i nie rozwiązuje problemu, co dzieje się w przypadku osób, które połykają tabletki do żucia w całości.

chociaż rzadko, u dorosłych zgłaszano zaburzenia żołądkowo-jelitowe tabletek do rozgryzania i żucia prowadzące do hospitalizacji (27,28). Pomimo tych raportów, badanie Michele et al. w sprawie bezpieczeństwa stosowania tabletek do rozgryzania i żucia u dzieci w wieku dwóch lat i starszych stwierdzono, że produkty te są bezpieczne i dobrze tolerowane, a problemy medyczne związane z formułowaniem tabletek do rozgryzania i żucia są niezwykle rzadkie (29). Kilka produktów wymienionych w tabeli mam wskazania pediatryczne. Kluczowym aspektem zapobiegania ryzyku uderzenia lub zadławienia jest zdolność tabletki do żucia do rozpadu lub łatwego zmiękczenia po ekspozycji na ślinę.

Ritschel i Koeleman poinformowali, że tabletki zobojętniające kwas solny, które były żute zamiast połykania, zapewniały szybszą i skuteczniejszą ulgę (30). Wiele produktów do rozgryzania i żucia nie zawiera dezintegrantów lub super-dezintegrantów, co może prowadzić do długotrwałego rozpuszczania, jeśli nie są żute.Jednak rozpad lub szybkie rozpuszczanie mają kluczowe znaczenie w przypadku przypadkowego połknięcia tabletki bez jej żucia.Jeśli chodzi o administrację, produkty w tabeli I dzielą się na pięć kategorii:

• tabletki, które należy żuć
• tabletki, które należy żuć lub rozgniatać przed podaniem
• tabletki, które można żuć lub rozpuścić w wodzie przed podaniem
• tabletki, które można żuć lub połykać w całości
• tabletki bez szczegółowych instrukcji dotyczących żucia.

dlatego, w zależności od produktu, żucie może, ale nie musi, wpływać na działanie in vivo. Pewna liczba produktów wymienionych w tabeli I może być przyjmowana bez obawy o wpływ żywności.

produkt QuilliChew ER (Tabela I) ilustruje zastosowanie tabletek do rozgryzania i żucia do podawania leku o przedłużonym uwalnianiu. Podobnie jak wiele produktów o przedłużonym uwalnianiu, na etykiecie podkreślono możliwość dumpingu dawki in vivo w obecności alkoholu. Innym produktem wartym uwagi jest Videx, dla którego wymagane jest dokładne żucie lub dyspersja w wodzie w celu uwolnienia dodanych buforów, które chronią kwasową substancję czynną, didanozynę, przed kwasem żołądkowym.

produkty weterynaryjne

tabletki do żucia znajdują również szerokie zastosowanie w produktach weterynaryjnych dla psów i kotów. Przykład przedstawiono w tabeli i preparatu Simparica Trio, który zawiera proszek z wątroby wieprzowej, hydrolizowane białko roślinne, cukry i żelatynę, aby spełnić specyficzne dla psów wymagania sensoryczne. Ze względu na różnice żywieniowe między gatunkami niektóre wymagania sensoryczne różnią się od wymagań ludzi. Na przykład, psy mają preferencje dla białek zwierzęcych. Dobrowolna akceptacja (gotowość zwierzęcia do swobodnego spożywania produktu) jest pożądaną cechą i może wymagać stosowania złożonych palatantów (np. mieszanek białek, cukrów i aromatów) (31,32).Inną ważną kwestią są różnice gatunkowe w bezpieczeństwie zaróbek, obserwowane w przypadku ksylitolu, który, mimo że nadaje się do spożycia przez ludzi, jest wysoce toksyczny dla psów (33).

wnioski

tabletki do żucia są wszechstronną postacią dawkowania, która łączy w sobie zalety wytwarzania i stabilności stałych produktów, zapewniając jednocześnie korzystne korzyści organoleptyczne i administracyjne. Większy nacisk na preparaty skoncentrowane na pacjencie w dostarczaniu leków stwarza dalsze możliwości stosowania tabletek do żucia w określonych populacjach, takich jak pediatria i zróżnicowane produkty farmaceutyczne, a także na innych rynkach opieki zdrowotnej, takich jak produkty odżywcze, nutraceutyki i leki weterynaryjne.

o autorach

[email protected], jest dyrektorem w Pharma Manufacturing Solutions. Wcześniej był wykładowcą w School of Pharmacy na Uniwersytecie w Nairobi. Samantha Kimaniis-farmaceutka (ur. 1960)Pharm), a ostatnio ukończył Uniwersytet w Nairobi.
* do kogo należy kierować wszelką korespondencję.

Szczegóły artykułu

Technologia farmaceutyczna
Tom 44, numer 3
listopad 2020
strony: 38-44

cytowanie

odnosząc się do tego artykułu, należy przytoczyć go jako N. N. Nyamweya i S. N. Kimani, „tabletki do żucia: przegląd rozważań dotyczących formulacji”, Technologia farmaceutyczna 44 (11) 2020.