Streszczenie
Tło: kinaza zależna od cyklin cdk7) został uznany za jeden z potencjalnych celów terapeutycznych w nowotworach kierowanych przez myc. Wcześniej zsyntetyzowaliśmy selektywny, nieodwracalny inhibitor CDK7 i wykazaliśmy znaczące hamowanie proliferacji komórek TNBC i HCC poprzez obniżoną regulację c-Myc i MCL-1. Dalej zgłaszamy YPN – 005 danych przedklinicznych z charakterystyką biologiczną.
metody: aktywność Antyproliferacyjną YPN-005 mierzono w liniach komórek guza litego z amplifikacją Myc oraz w hematologicznych komórkach nowotworowych z ekspresją MCL-1overexpression. W celu zbadania mechanizmu działania YPN-005 analizowano poziomy ekspresji polimerazy fosfo-RNA II, fosfo-CDK2 i-CDK4, BClXL, cleaved-PARP, C-Myc i MCL-1 za pomocą analiz Western Blot. Obłożenie CDK7 oznaczono za pomocą biotynylowanej sondy małocząsteczkowej po inkubacji komórek TNBC, HCC, AML i hPBMC z YPN-005. Skuteczność terapeutyczną YPN005 oceniano w mysim modelu ksenogenicznym TNBC i HCC.
wyniki: leczenie YPN-005 wywołało apoptozę i zatrzymanie cyklu komórkowego. Selektywność YPN-005 w stosunku do CDK7 potwierdzono w teście panelowym 468 kinaz. YPN-005 znacząco hamował proliferację TNBC, ER+ raka piersi, HCC, raka jajnika, drobnokomórkowego raka płuc (SCLC), trzustki, prostaty i różnych typów komórek nowotworowych krwi, a IC50 oznaczono w zakresie 1-20 nM. Hamowaniu proliferacji komórek towarzyszyła obniżająca się Regulacja fosforylacji PolII RNA, ekspresji C-Myc i MCL-1. Test wymywania metodą Western Blot wykazał, że YPN-005 nieodwracalnie blokuje fosforylację PolII RNA. Ponadto YPN-005 obniżył adaptacyjny punkt kontrolny immunologiczny PD-L1 poprzez wyczerpanie c-Myc w TNBCs. Cdk7 obłożenie ponad 90% obserwowano w komórkach TNBC, HCC i AML z 100Nm YPN-005. Modele ksenogeniczne in vivo TNBC i HCC wykazały, że codzienne doustne podawanie YPN-005 przez 21 dni (raz i 10~20 mg/kg) skutecznie hamowało wzrost guza. Wszystkie myszy przeżyły i nie było istotnych zmian w ich profilach hematologicznych.
wniosek: nasze wyniki sugerują, że YPN-005 jest doustnym, silnym i selektywnym inhibitorem CDK7, który może być stosowany w leczeniu pacjentów z nadekspresją Myc i MCL-1. Dane te wspierają uzasadnienie dla postępu YPN – 005 w kierunku badań Ind-enabling.
Format cytatu: Jakyung Yoo, Jun Hee Lee, Mi Jung Lee, Kang Woo Lee, Ji Eun Min, Jinhwan Kim, Ki-Nam Min, Da-Hye Jeon, Dae Seong Lim, Kwang-Ok Lee. YPN-005, doustny inhibitor CDK7, wykazuje znaczącą aktywność przeciwnowotworową w wzmocnionych guzach litych Myc i nadekspresowanym raku krwi MCL-1 . W: Proceedings of the Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 2020; 2020 Apr 27-28 and Jun 22-24. Philadelphia (PA): Aacr; Cancer Res 2020; 80(16 Suppl): Abstract nr 4849.
