stres oksydacyjny (przegląd)
stres komórkowy, w tym stres oksydacyjny, apoptoza i lipopolisacharyd pochodzenia jelitowego (LPS), wywołują reakcję zapalną i postępujące uszkodzenie wątroby (Csak et al., 2011). Przewlekły stres oksydacyjny jest skorelowany z różnymi patologiami, takimi jak choroby nowotworowe, cukrzyca, miażdżyca i przewlekłe choroby zapalne, a także ze starzeniem się. Pod względem czynników związanych z progresją Nasha stres oksydacyjny jest jedną z najczęściej badanych reakcji stresu komórkowego. Gdy wytwarza się nadmiar ROS lub zmniejsza się endogenna pojemność przeciwutleniacza, masowe utlenianie wywołuje szkodliwe skutki powodujące stres oksydacyjny (Ohta, 2014). W szczególności ROS generowane podczas metabolizmu wolnych kwasów tłuszczowych w mikrosomach, peroksysomach i mitochondriach stanowią ustalone źródło stresu oksydacyjnego (Pessayre, 2007). Wolne kwasy tłuszczowe są zwykle wytwarzane przez hydrolizę trójglicerydów. Trójglicerydy są głównym rodzajem lipidów przechowywanych w wątrobie pacjentów z NAFLD. Toksyczne lipidy wytwarzające stres oksydacyjny obecne w NASH i nietoksyczne lipidy obecne w stłuszczeniu prostym okazały się różne (Yamaguchi et al., 2007). Diacyloglicerol acylotransferaza 2 (DGAT2) katalizuje ostatni etap biosyntezy trójglicerydów hepatocytów. Stłuszczenie wątroby i zawartość trójglicerydów w diecie indukowane w modelu otyłych myszy z prostą stłuszczoną wątrobą są zmniejszane przez antysensowne OLIGONUKLEOTYDY dgat2 w sposób, który nie koreluje ze zmianami masy ciała, otyłości lub wrażliwości na insulinę (Yu i in., 2005). Wykazano jednak, że antysensowny oligonukleotyd dgat2 zwiększa poziom wolnych kwasów tłuszczowych w wątrobie, stresu utleniającego lipidy, martwicy płata płata i zwłóknienia u myszy karmionych dietą z niedoborem metioniny choliny (MCD), która powodowała zapalenie i zwłóknienie ze stłuszczeniem wątroby, podczas gdy zawartość trójglicerydów w wątrobie zmniejszyła się (Yamaguchi i in., 2007). Wyniki te sugerują, że patogeneza stłuszczenia wątroby prostej i Nasha jest inna. Analiza zmienności genetycznej człowieka w interwencjach dotyczących stylu życia wykazała, że polimorfizm genu DGAT2 jest związany ze zmniejszeniem tkanki tłuszczowej w wątrobie, podczas gdy zmiany w oporności na insulinę nie są skorelowane (Kantartzis et al., 2009). Ponieważ Nash związane z PNPLA–3 często nie korelują z insulinoopornością, mogą mieć korelację z fenotypem DGAT2.
Mitochondria są najważniejszym źródłem komórkowym ROS, a dysfunkcja mitochondriów może zatem odgrywać centralną rolę w patologicznych mechanizmach Nasha (Takaki et al., 2014). Rzeczywiście, zmiany ultrastrukturalne, upośledzenie syntezy ATP i zwiększona produkcja ROS odnotowano w mitochondriach wątroby od pacjentów NASH, jak również w modelu Nasha gryzoni (Cortez-Pinto i wsp., 1999; Serviddio et al., 2008). Wyciek elektronów z mitochondrialnego łańcucha transportu elektronów generuje rodniki anionów ponadtlenkowych, co jest pierwszym krokiem w generowaniu ROS. Dysmutaza ponadtlenkowa enzymatycznie przekształca anionowe rodniki ponadtlenkowe w nadtlenek wodoru. W warunkach fizjologicznych nadtlenek wodoru byłby metabolizowany do wody; jednak może być metabolizowany do wysoce toksycznych rodników wodorowych poprzez reakcję Fentona lub Weissa w obecności metali, takich jak Fe2+ lub Cu+.
zakłada się, że nadmiar żelaza w wątrobie jest jedną z przyczyn zwiększonego stresu oksydacyjnego. Wykazano, że żelazo działa jako stres oksydacyjny indukujący metal poprzez produkcję rodników wodorowych. Przeciążenie żelazem jest często obserwowane w NAFLD (Mendler et al., 1999), a jedna trzecia do połowy pacjentów z NAFLD wykazuje podwyższone stężenie ferrytyny. Żelazo odkłada się w komórkach Kupffera, a także w hepatocytach w sposób histologicznie odmienny od odkładania się w hepatocytach, który jest widoczny w genetycznych chorobach magazynowania żelaza (Turlin et al., 2001; Nelson et al., 2011). Zawartość żelaza w wątrobie wykazywała jednak niewielki wzrost, podczas gdy Ferrytyna wykazywała silny wzrost NAFLD. Ten ostatni wynik jest prawdopodobnie dlatego, że Ferrytyna może być również zwiększona w NASH w wyniku indukcji przez wątrobowe reakcje zapalne. W kilku instytutach donoszono o ekspresji genów związanych z metabolizmem żelaza w wątrobie. Cząsteczki związane z wychwytem żelaza, dwuwartościowy transporter metalu 1 (DMT-1) i receptor transferyny 1, oraz ekspresja cząsteczki regulującej wychwyt żelaza hepcydyny, były regulowane w wątrobie NAFLD (Barisani i wsp ., 2008). Uważa się, że hepcydyna jest jednym z najważniejszych peptydów zmniejszających wchłanianie żelaza. Hepcydyna wiąże się i zmniejsza ekspresję ferroportyny (FPN), która eksportuje żelazo z regionu wierzchołkowego komórek nabłonka jelitowego, powodując zmniejszenie eksportu żelaza do krwi. Kilka doniesień potwierdziło, że ekspresja mRNA hepcydyny lub poziomy peptydów w surowicy są zwiększone u pacjentów z NAFLD, podczas gdy poziom hepcydyny w surowicy jest również skorelowany ze wskaźnikiem masy ciała, ale nie z obecnością NAFLD (vuppalanchi et al., 2014). Rola tych genów związanych z metabolizmem żelaza w patogenezie NAFLD może być niejednorodna, ponieważ sam NAFLD jest heterogeniczną jednostką chorobową. Jest prawdopodobne, że pewien odsetek NAFLD u pacjentów byłby skorelowany z odkładaniem żelaza i związaną z nim ekspresją genów, na które może mieć wpływ leczenie redukujące żelazo.
wzrost stężenia żelaza w organizmie koreluje z opornością na insulinę i defektami wydzielania insuliny (Pietrangelo, 2004). Aktywność receptora insuliny była hamowana przez żelazo, a chelatacja żelaza przywróciła sygnalizację receptora insuliny, co sugeruje, że żelazo było przyczyną oporności na insulinę (Dongiovanni et al., 2008). Ponadto, przeciążenie żelazem indukowało trzewną tkankę tłuszczową, ekspresję genu antyoksydacyjnego katalazy 1 lub Sod2 i wątrobową produkcję peptydu regulującego żelazo hepcydyny, który indukował supresor sygnalizacji cytokin-3 i zmniejszał Lpl (Dongiovanni et al., 2013). Wyniki te wskazują, że żelazo lub hepcydyna indukowana żelazem może wywoływać stres oksydacyjny i insulinooporność bez diet o wysokiej zawartości tłuszczu lub wysokiej zawartości glukozy. Homeostaza żelaza ma ważne miejsce w patogenezie NAFLD, ponieważ bierze udział w insulinooporności i chorobach związanych ze stresem oksydacyjnym.
program proliferacji i różnicowania mitochondriów może być zaburzony u Nasha. Spadek mitochondrialnego DNA i polipeptydów kodowanych przez mitochondrialne DNA jest reprezentatywnym odkryciem u Nasha, podczas gdy zawartość mitochondrialnego DNA zwiększa się w stłuszczeniu prostej wątroby (Chiappini et al., 2006). Komplementarne zwiększenie mitochondrialnego DNA w stłuszczeniu prostej wątroby może pomóc w ochronie wątroby przed zapaleniem i zwłóknieniem, podczas gdy zmniejszenie mitochondrialnego DNA w NASH indukuje postępujące zapalenie i zwłóknienie z zaburzeniem prawidłowej funkcji hepatocytów.
jednym z najważniejszych regulatorów biogenezy mitochondriów jest koactivator transkrypcyjny PPAR-PGC-koactivator-1α (PGC-1α) (Scarpulla, 2011) koordynujący dużą liczbę genów wymaganych do biogenezy mitochondriów. Aktywność PGC – 1α jest zaburzona w stłuszczeniu wątroby, co powoduje zmniejszenie biogenezy mitochondriów (Aharoni-Simon et al., 2011). W modelach HCC związanych z Nashem, PGC – 1α została obniżona w porównaniu z tkankami nienasyconymi, co oznacza jej znaczenie w prawidłowym fenotypie hepatocytów (Wang i wsp., 2012).
chociaż uważa się, że ROS jest toksyczny, jak opisano powyżej, ostatnio stwierdzono, że ROS, takie jak nadtlenek wodoru, odgrywają rolę fizjologiczną, która jest ważna dla utrzymania zdrowego stanu zdrowia. Wykazano, że nadtlenek wodoru jest wymagany do aktywacji szlaku związanego z cytokiną, insuliną, czynnikiem wzrostu, czynnikiem jądrowym kappa B (NF-kB) i C-JUN-N-końcową kinazą 1 (JNK1). Ponadto nadtlenek wodoru może indukować enzymy zaangażowane w układy przeciwutleniające lub indukować wrodzony układ odpornościowy przeciwko bakteriom wewnątrzkomórkowym (West et al., 2011). Nadtlenek wodoru jest również wymagany do nienaruszonego dojrzewania autofagosomu i nienaruszonej autofagii, które są niezbędne do procesu degradacji starszych i wadliwych organelli komórkowych (Qiao et al., 2015). Wyniki te sugerują, że chociaż NASH może być leczony przeciwutleniaczami, leczenie to powinno utrzymywać fizjologiczny ROS. Chociaż wykazano, że podawanie prostego przeciwutleniacza, takiego jak witamina E, jest skuteczne dla Nasha w stosunkowo krótkim czasie, długoterminowa ocena tego leczenia jest nadal w toku. Ponadto istnieje już ostrzeżenie, że leczenie przeciwutleniaczami ma negatywny wpływ na choroby naczyń mózgowych i zapobieganie nowotworom. Metaanaliza wpływu witaminy E na udar mózgu wykazała 10% zmniejszenie udaru niedokrwiennego, któremu towarzyszy 22% wzrost udaru krwotocznego. Ponadto standardowe przeciwutleniacze mogą przyczynić się do progresji raka (Watson, 2013). Ponieważ NAFLD jest również często zaangażowany w zespół metaboliczny, ocena ryzyka choroby naczyń mózgowych jest wymagana przed podaniem witaminy E. Stres oksydacyjny jest szkodliwym wydarzeniem dla rozwoju raka, a ponadto odgrywa ważną rolę w zapobieganiu nowotworom. Komórki nowotworowe przypominające komórki macierzyste mają silne właściwości antyoksydacyjne, które chronią je przed stresem oksydacyjnym, a tym samym zapobiegają ich apoptozie(Yae et al., 2012). Stres oksydacyjny prawidłowych komórek może wywołać przejście do fenotypu komórek nowotworowych, który jest wysoce odporny na dalszy stres oksydacyjny. Indukcja stresu oksydacyjnego jest podejściem, które jest badane jako leczenie raka w kilku badaniach klinicznych (Trachootham et al., 2009). Jednakże takie podejście może być toksyczne dla normalnych komórek i może prowadzić do indukcji dalszej karcynogenezy. Tak więc stres oksydacyjny musi być kontrolowany w zależności od okoliczności klinicznych.
najnowsza wiedza na temat znaczenia funkcji fizjologicznych związanych z ROS zachęca do terapeutycznych podejść do kontrolowania równowagi stresu oksydacyjnego i antyoksydacyjnego, a nie po prostu kasowania ROS.
