? Opis (dostarczone przez wnioskodawcę): choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą przyczyną demencji i charakteryzuje się zewnątrzkomórkowych blaszek utworzonych przez odkładanie amyloidu-? (A?) peptyd i sploty wewnątrzkomórkowe składające się z hiperfosforylowanych form białka tau. Inną częstą patologią w AD jest mózgowa angiopatia amyloidowa (CAA), spowodowana przez A? odkładanie się w ścianach naczyń mózgowych prowadzące do dysfunkcji naczyniowych i krwotoku. Najsilniejszym genetycznym czynnikiem ryzyka zarówno dla AD, jak i CAA jest ?4 allele genu apolipoproteiny E (APOE), ale wiele ostatnich badań dotyczących skojarzenia genomu dowiodło, że podobna Apolipoproteina, Klusteryna (Clu), również stwarza ryzyko wystąpienia AD. Rola CLU w CAA nie jest znana, ale mamy mocne dowody na to, że Clu jest krytycznie zaangażowany w tworzenie CAA. Chociaż wiele wiadomo o biologii receptora apoE, jedyny znany receptor dla Clu, LRP2 / Megalin, jest bardzo słabo wyrażony w dorosłym mózgu, co sugeruje, że inne receptory są obecne, ale nieodkryte. Odkryliśmy, że Plexin A4 (PLXNA4) jest nowym receptorem, który reguluje poziom zewnątrzkomórkowego CLU u myszy i ludzi. Poziomy PLXNA4 są znacznie zmniejszone w mysich modelach AD, jak również w ludzkiej tkance mózgowej AD w porównaniu do kontroli. Celem niniejszego wniosku jest określenie, w jaki sposób CLU reguluje A? metabolizm i odkładanie się w miąższu mózgu i móżdżku. Wykorzystując kombinację kultury komórkowej, biochemii, genetyki myszy, farmakologii i patologicznie zdefiniowanej tkanki ludzkiej, określimy, w jaki sposób CLU i PLXNA4 wpływają na AD, badając funkcjonalne punkty końcowe, takie jak histopatologia, dysfunkcja naczyń, dystrofia neurytyczna, elektrofizjologia i zachowanie. Rozszyfrowanie tej ścieżki może prowadzić do nowych celów terapeutycznych nie tylko dla AD, ale także dla udaru mózgu i raka piersi, biorąc pod uwagę pojawiającą się rolę CLU w tych odpowiednich dziedzinach.